臭氧外用輔助治療中重度大皰性類天皰瘡病人的療效觀察

李 莉，王 彤

（山西醫科大學，山西030001）

大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid，BP)是一種常見的自身免疫性表皮下大皰性皮膚病。臨床表現為軀干、四肢的正常皮膚或在水腫性紅斑的基礎上出現散在分布的水皰、大皰，伴有不同程度瘙癢，嚴重影響病人的生活質量。大皰性類天皰瘡好發于老年人群，往往同時伴有一些慢性疾病，需接受多種藥物治療，死亡率較高。目前,中重度大皰性類天皰瘡的治療仍以系統使用大劑量糖皮質激素為主。已有研究證實，大劑量系統應用糖皮質激素與老年大皰性類天皰瘡病人的年死亡率高達40%相關[1]。一項為期2 年、涉及20多家皮膚病醫療機構對外用糖皮質激素治療大皰性類天皰瘡的多中心研究發現，外用超強效糖皮質激素對不同程度大皰性類天皰瘡均有效，對重度大皰性類天皰瘡效果尤佳，但必須強調治療過程中護理的重要性[2]。上海交通大學附屬瑞金醫院鄭捷教授團隊自2007 年起對大皰性類天皰瘡病人使用外用糖皮質激素治療,在臨床實踐中發現，雖然單純外用糖皮質激素治療大皰性類天皰瘡有較好的療效及安全性，但耗時、護理要求高[3]，為了縮短病程，嘗試外用糖皮質激素聯合小劑量口服糖皮質激素治療大皰性類天皰瘡，發現大多數治療效果比較滿意，但對于一些伴有廣泛糜爛、皮膚細菌感染、明顯瘙癢、紅斑嚴重的病人療效較差。臭氧發現于19 世紀中期，是由3 個氧原子組成的不穩定氣體，在水中溶解度大，易分解[4-5]。醫用臭氧可殺滅細菌、病毒和真菌等病原微生物，刺激氧代謝和活化免疫系統[6]。臭氧在我國臨床應用起步較晚，迄今為止僅10 余年。魯建云等[7]率先開始嘗試應用臭氧水治療皮膚黏膜疾病，并創新研發大流量的臭氧水生成設備用于皮膚病的清創、濕敷和洗浴,發現臭氧水有殺菌、消炎、止痛、緩解瘙癢、創面收斂、調節免疫等功能，臭氧水和臭氧油外用可有效治療皮炎、濕疹、瘙癢類疾病以及皮膚感染性疾病等[8]。我科自2017 年起采用臭氧水結合臭氧油輔助治療大皰性類天皰瘡，在防治感染、改善急性期癥狀、緩解瘙癢、提高病人生活質量等方面取得了較好的療效，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2017 年1 月—2019 年12 月在我院住院的74 例中重度大皰性類天皰瘡病人，入院后的檢查窗口期內將性別、年齡和疾病嚴重程度進行成組匹配，先完成檢查者37 例采用臭氧輔助治療，稱為臭氧組；后完成檢查者37 例設為對照組。納入標準:①參照大皰性類天皰瘡診斷標準，經臨床及病理學檢查、直接和間接免疫熒光試驗確診的大皰性類天皰瘡病人；②大皰性類天皰瘡疾病面積指數評分（Bullous Pemphigoid Disease Area Index，BPDAI）≥80 分。排除標準：①已知對臭氧外用制劑過敏者；②患有可能干擾治療和判斷病情的其他皮膚?。虎郯榫窦膊』蚣易迨氛?；④伴有器官、系統感染的病人，加用免疫抑制劑或靜脈用丙種球蛋白的病人。本研究已通過山西醫科大學第一醫院倫理委員會批準，所有病人簽署知情同意書。臭氧組：男18 例，女19 例；發病年齡58～89（75.50±7.65）歲；BPDAI 評分為（162.16±23.37）分。對照組：男16例，女21 例；發病年齡61～91（74.70±8.18）歲；BPDAI評分為（164.22±22.12）分。兩組病人性別、發病年齡、疾病嚴重程度等方面比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組病人均聯合系統用小劑量糖皮質激素潑尼松每日10～20 mg。入院時取皰液及糜爛面拭子行細菌培養，培養陽性者依據藥敏試驗結果予靜脈輸注抗生素治療。臭氧組使用臭氧水沖淋或泡浴患 處 及 全 身，每 次5～10 min，每 日1 次，水 溫35～37 ℃。對照組使用氯消毒達到規定標準的自來水沖淋患處及全身[9]，不使用任何沐浴用品，每次5～10 min，每日1 次，水溫35～37 ℃。兩組病人沖淋后均給予全身皮膚屏障護理，流程如下。①水皰處理：直徑＞1 cm 高張力水皰，在最低位用1 次性無菌注射器抽吸皰液，保留皰壁覆蓋于創面，避免繼發感染。②痂皮去除：用液狀石蠟濕敷幫助痂皮軟化、脫落。③外用激素乳膏護理：根據皮膚損傷面積，鹵米松乳膏15～45 g/d全身外用打圈按摩。④皮膚屏障修護乳（玉澤，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院與上海家化聯合研制）：順著毛發方向，平滑滲入皮膚，每日50 mL 全身按摩至吸收，與外用激素乳膏使用間隔30 min 以上。⑤糜爛面保護：對照組外用莫匹羅星軟膏；臭氧組外用臭氧油，之后兩組病人均使用油紗覆蓋糜爛面，必要時外包消毒紗布固定。

1.3 觀察指標 統計治療前和治療后5 d 病人糜爛面感染情況。比較兩組住院天數、生活質量及臨床療效，并記錄不良反應。

1.3.1 BPDAI 評分[10]分為皮膚評分(0～240 分)、黏膜評分(0～120 分)、損害評分(0～12 分)3 類，總分0～372 分，分值越高代表皮膚損傷程度越重。皮膚評分：根據皮膚損傷的類型分為水皰或破裂水皰、紅斑或丘疹兩部分，每部分0～120 分，分別評分最后相加。由于本研究黏膜受累病人較少，故不做黏膜統計分析，BPDAI 總分為252 分。

1.3.2 主觀瘙癢程度評分[10]由病人對過去24 h、1周、1 個月的瘙癢程度評分，3 項各占10 分，相加得到總分(0～30 分)。評分方式使用直觀類比標度，0 分為無瘙癢，10 分為最嚴重的瘙癢。對于有認知功能障礙不能完成評分的病人，醫生可以根據其脫屑情況推斷瘙癢程度。

1.3.3 皮膚病生活質量量表（DLQI）[11]分為10 個條目，每個條目評分為0～3 分，總分為0～30 分。

1.3.4 療效 痊愈：瘙癢完全緩解，皮膚損傷消退＞90%，無新發紅斑、水皰；顯效：瘙癢明顯緩解，皮膚損傷消退71%～90%，新發紅斑、水皰＜3 個，直徑＜1 cm；好轉：瘙癢輕度緩解，皮膚損傷消退50%～70%，新發紅斑、水皰＞3 個，直徑＜2 cm；無效：瘙癢未緩解，病人死亡或皮膚損傷消退＜50%，水皰、紅斑不斷新發?？傆行?(痊愈例數+顯效例數+好轉例數)/總例數×100%。

1.4 統計學方法 應用SPSS 23.0 軟件進行統計分析。計數資料采用頻數描述，采用χ2檢驗進行組間比較。計量資料采用均數±標準差（±s）進行描述，先進行正態性檢驗，若符合正態分布且方差齊性，采用t檢驗、方差分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組病人治療前后瘙癢評分比較（見表1）

表1 兩組病人治療前后瘙癢評分比較（±s） 單位：分

表1 兩組病人治療前后瘙癢評分比較（±s） 單位：分

①與本組治療后3 d 比較，P＜0.05；②與本組治療后1 周比較，P＜0.05；③與本組治療后2 周比較，P＜0.05。

組別臭氧組對照組t 值P治療后2 周5.70±3.52 8.73±3.98-4.750＜0.001例數37 37治療前20.38±3.82①②③20.41±3.78①②③-0.033 0.974治療后3 d 13.89±4.78②③18.49±3.51②③-5.139＜0.001治療后1 周8.95±4.57③16.95±2.99③-9.178＜0.001

2.2 兩組病人治療前后BPDAI 評分（見表2）

表2 兩組病人治療前后BPDAI 評分比較（±s） 單位：分

表2 兩組病人治療前后BPDAI 評分比較（±s） 單位：分

①與本組治療后3 d 比較，P＜0.05；②與本組治療后1 周比較，P＜0.05；③與本組治療后2 周比較，P＜0.05；④與對照組治療后3 d 比較，P＜0.05；⑤與對照組治療后1 周比較，P＜0.05，⑥與對照組治療后2 周比較，P＜0.05。

損害9.57±1.82①②③8.49±1.81②③7.62±1.62③6.70±1.53 9.59±1.77①②③8.43±2.06②③7.51±2.00③6.76±1.86組別臭氧組對照組時間治療前治療后3 d治療后1 周治療后2 周治療前治療后3 d治療后1 周治療后2 周例數37 37 37 37 37 37 37 37 BPDAI 總分162.16±23.37①②③131.51±16.16②③④86.41±14.98③⑤54.30±14.18⑥164.22±22.12①②③139.38±15.63②③106.00±13.65③73.81±15.00水皰73.89±13.25①②③63.62±11.63②③42.08±13.48③23.57±13.01 74.65±13.87①②③64.68±11.83②③44.68±13.17③24.24±13.86紅斑78.70±23.19①②③59.41±14.22②③④36.70±10.88③⑤24.03±7.92⑥79.97±22.23①②③66.27±13.36②③53.81±10.17③42.81±7.39

2.3 兩組病人水皰干涸及結痂時間、糜爛面干燥時 間、住院時間、生活質量評分比較（見表3）

表3 兩組病人水皰干涸及結痂時間、糜爛面干燥時間、住院時間、生活質量評分比較（±s）

表3 兩組病人水皰干涸及結痂時間、糜爛面干燥時間、住院時間、生活質量評分比較（±s）

組別臭氧組對照組t 值P例數37 37水皰干涸、結痂（d）3.89±1.27 7.81±1.93-10.410＜0.001糜爛面干燥（d）5.57±1.12 11.05±2.40-13.402＜0.001住院時間（d）12.59±3.86 15.70±4.90-3.029 0.003 DLQI 評分（分）13.00±0.67 17.57±0.80-26.67＜0.001

2.4 兩組皰液、糜爛面細菌培養陽性率比較 臭氧組與對照組分別有17 例和16 例皰液或糜爛面拭子細菌培養為陽性，培養出金黃色葡萄球菌、β-溶血性鏈球菌、凝固酶陰性葡萄球菌+耐甲氧西林葡萄球菌、銅綠假單胞菌+陰溝腸桿菌、草綠凝球菌+凝固酶陰性葡萄球菌、白假絲酵母菌、糞腸球菌、大腸桿菌等細菌感染。臭氧組糜爛處使用臭氧油；對照組使用莫匹羅星軟膏，同時兩組均依據藥敏試驗結果予靜脈輸注抗生素治療5 d，5 d 后復查皰液或糜爛面拭子細菌培養，結果臭氧組中有16 例培養結果轉為陰性，1 例培養結果為凝固酶陰性葡萄球菌+耐甲氧西林葡萄球菌；對照組中有12 例培養結果仍為陽性,仍需繼續抗生素治療。治療后臭氧組細菌培養陽性率低于對照組(χ2=11.291，P=0.001)。

2.5 兩組臨床療效比較（見表4）

表4 兩組臨床療效比較

2.6 不良反應及并發癥 臭氧組和對照組中分別有2 例和5 例病人在剛使用臭氧水和自來水沖淋時出現皮膚損傷疼痛加重的情況，未予特殊處理，3 d 后自行緩解。兩組病人均未發生嚴重并發癥。

3 討論

大皰性類天皰瘡是老年人群的一種疾病，全球發病年齡為66～83 歲[12]。隨著年齡的增長，發病率呈指數增長，在80 歲以上的人群中，每百萬人每年發生190～312例[13]。法國總體估計發病率為21.7 例/(百萬人·年)，并且在過去15 年增加了3 倍[14]。我國缺乏多中心、大樣本的大皰性類天皰瘡發病率的研究報道，據文獻估計為1～2 例/(百萬人·年)，且呈現逐年上升趨勢[3]。大皰性類天皰瘡病人的死亡率高于普通人群，大皰性類天皰瘡病人第1 年間的死亡率高達6%～41%，我國平均為12.9%[15-19]。大皰性類天皰瘡的發病機制十分復雜，提示臨床治療途徑的多樣性。因此，除使用糖皮質激素等免疫抑制劑抑制自身免疫應答外，如何進行局部治療以消除補體和其他炎癥細胞對皮膚損傷局部的影響也是目前大皰性類天皰瘡治療相關研究的重要方向。

為了減少系統使用糖皮質激素帶來的副作用，縮短病程，國內鄭捷教授團隊嘗試外用糖皮質激素聯合小劑量口服糖皮質激素治療中重度大皰性類天皰瘡，發現大多數治療效果比較滿意，但對于一些伴有廣泛糜爛、皮膚細菌感染、明顯瘙癢、紅斑嚴重的病人療效較差[3]。我科在實際工作中也發現外用糖皮質激素治療大皰性類天皰瘡同樣有效，但對于糜爛面滲出嚴重、伴或不伴皮膚細菌感染的病人，外用糖皮質激素無法取得滿意效果。因此，快速有效地減少滲出、控制炎癥和感染，可以為接下來更好地進行外用糖皮質激素治療提供條件。

臭氧水具有抗感染、抗炎及免疫調節作用[20]。臭氧治療是由皮膚科護士具體實施的，首先用臭氧水對全身皮膚損傷進行沖淋處理以減輕皮膚損傷的感染和炎癥程度，同時達到收斂創面、減少滲出的作用，之后在糜爛處外搽臭氧油以達到持續抗感染、抗炎效果。在治療過程中，護士通過觀察病人每日新發水皰數、水皰的干涸結痂情況、糜爛面的滲出情況，能夠了解病人病情變化，及時與醫生溝通，調整治療方案。研究發現，臭氧可降低腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素（IL-1β、IL-4）等致炎因子的釋放，促進炎癥吸收[21]。本研究結果顯示，治療后3 d、7 d 及2 周，臭氧組BPDAI總分和紅斑評分明顯低于對照組。這可能與臭氧水抗炎作用有關，臭氧水可快速滲入生物機體，增加局部組織氧含量，釋放前列環素和一氧化氮（NO）等血管舒張因子，促進循環，改善血管通透性，有利于消除紅斑和水腫[22]。有報道表明，外用臭氧能夠有效改善特應性皮炎、濕疹、銀屑病等炎癥性皮膚損傷，并可有效緩解瘙癢，提高病人的生活質量[23]。本研究結果顯示，治療后7 d 臭氧組瘙癢評分下降為（8.95±4.57）分，降低了56.1%，已達到輕微瘙癢的標準（病人能正常生活睡眠）。臭氧水緩解瘙癢可能是通過某種機制抑制皮膚組織中嗜酸性粒細胞的浸潤活化，減少皮膚損傷中的炎癥因子，促進炎癥的消退，增加皮膚含水量。

大皰性類天皰瘡病人由于常伴發大量的水皰，破裂后導致皮膚屏障受損，因此較易并發感染[24]；另外，白蛋白降低還可以導致皮膚損傷部位滲出增加，同樣可導致病人感染風險增加。防治感染、盡快控制癥狀是大皰性類天皰瘡治療的重要環節。本組病人皮膚感染發生率為44.6%，與國內報道發生率（40%～76%）[25-26]基本一致。本研究結果顯示，病人皰液和糜爛面拭子培養結果以金黃色葡萄球菌感染最多，而大皰性類天皰瘡主要以皮膚損傷為臨床特征，定植于皮膚中的金黃色葡萄球菌可以通過受損的皮膚黏膜屏障，導致皮膚感染。實驗證實臭氧通過氧化細菌內部葡萄糖氧化酶，直接作用于細菌蛋白質、DNA/RNA等生命基礎物質，破壞細菌細胞壁等多重作用機制殺滅細菌[27-28]，且不產生耐藥性[29]。另外，臭氧的最終產物是氧氣，不僅能夠給局部組織增加氧供，改善微循環，促進創面愈合，并且無藥物殘留，安全無污染[30-31]，這為臭氧制劑在臨床的應用提供了安全保障。

王愛萍等[32]研究發現，山茶油具有促進外用藥物經皮滲透吸收作用，且山茶油成分與人體皮膚成分極其類似，相容性好，無刺激。將臭氧溶于山茶油中制作成臭氧油，其濃度更為穩定，不易衰減，可緩慢持續滲透入皮下和組織間隙發揮作用[33]。鹵米松乳膏為外用糖皮質激素類藥物，具有抗炎、抗過敏等藥理作用。本研究結果顯示，臭氧水洗浴后結合臭氧油外用治療大皰性類天皰瘡療效明顯。其良好的抗感染作用可增強外用糖皮質激素治療大皰性類天皰瘡的療效，有可能成為抗生素的替代品與外用糖皮質激素聯合治療大皰性類天皰瘡。

本研究結果提示，臭氧外用輔助治療大皰性類天皰瘡是一種安全有效的治療方法。不足之處在于納入的病例數相對較少，未進行長期隨訪及沒有對臭氧外用的作用機制進行更深入的研究，后續應進一步開展更大樣本的臨床研究驗證其有效性和安全性。