小建中膠囊對健康人胃內pH 的影響

白改艷，步雅倩，李巖

(中國醫科大學盛京醫院消化內科，遼寧 沈陽)

0 引言

質子泵抑制劑(PPIs)通過與胃壁細胞的H+-K+-ATP 酶的不可逆結合而有效減少胃酸分泌，它于1989 年首次被批準使用，后廣泛用于臨床[1]。PPIs 可用于治療各種胃腸疾病[2]，如胃食管反流病、消化性潰瘍、糜爛性胃炎和非潰瘍性消化不良、根除幽門螺桿菌菌(Helicobacterpylori，Hp)以及預防抗血小板治療患者的胃腸道出血等。一般認為PPIs 安全有效、副作用小。但隨著PPIs的廣泛使用，人們對長期使用PPIs 所產生的不良反應也提出了關注，如骨質疏松性骨折、急慢性腎損害、感染(肺炎和艱難梭菌感染)、橫紋肌溶解、營養不足(維生素B12、鎂和鐵)、貧血和血小板減少等[3]。因此，需尋求一種副作用小、可替代PPIs 的藥物，以便在臨床治療胃酸相關性疾病中長期使用。現代臨床研究表明[4-7]小建中湯在治療消化性潰瘍、慢性胃炎、Hp 感染等胃酸相關性疾病方面療效肯定，且可明顯改善臨床癥狀，副作用小。但小建中湯治療胃酸相關性疾病的具體機制尚未見報道。本次研究采用胃內24h 動態pH 監測的方法，評價小建中膠囊(XJZ)對健康人胃內pH 值的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

6 例體格檢查正常的健康志愿者，其中男2 例，女4 例，年齡23～37，平均(27.00±5.02)歲，身高1.62～1.75，平均(1.69±0.05)m，體重48～80，平均(66.17±14.61)kg，BMI 18.29～29.38，平均(23.11±4.50)kg/m2。所有志愿者進入本研究前均行碳13 尿素呼氣試驗(13C urea breath test 13C-UBT)證實Hp 感染陰性，并經我院胃鏡檢查診斷為紅斑滲出性胃炎，2 周前及試驗期間不服用其他藥物，不吸煙、不飲酒。女性為非經期。參加試驗的志愿者均填寫知情同意書。

1.2 試驗儀器及藥物

1.2.1 試驗儀器

攜 帶 式pH 動 態 監 測 記 錄 儀(Digitrapper pH-Z ， Given Imaging， Inc.柯惠醫療器材國際貿易有限公司)及與其匹配的pH 玻璃電極導管、pH=4 和pH=7 的標準緩沖液及pH 專用分析軟件。

1.2.2 試驗藥物

小建中膠囊，0.4g/粒(Z10960046，貴州太和制藥有限公司)。

1.3 研究方法

這是一項隨機、開放性研究，旨在評價XJZ 對健康人的抑酸效果。按照以往發表的檢測程序進行胃的pH 檢測[8]。受試者需禁食8 小時以上，囑受試者坐位，將擦有少許石蠟油的pH 電極導管沿受試者一側鼻腔緩慢插入胃內，約為食管括約肌(LES)以下5-10cm[9-10]，LES 位置由胃鏡檢查時記錄的賁門位置，電極進入胃內時的pH 梯度變化確定。待pH 電極定位后，連接pH 動態監測記錄儀，開始記錄數據。并固定導管，避免監測過程中移動。pH電極在經鼻部插入受試者胃之前，先用標準pH 4 和pH 7 溶液進行校準。囑受試者避免劇烈運動，不需嚴格控制飲食，但避免進食過酸過辣等影響胃酸濃度食物，戒煙戒酒。待24 小時自動停機時移去pH 電極并清洗，上傳數據至計算機專用分析軟件，進行pH的分析處理。試驗第二天，予XJZ 1.2g 日三次口服，給藥時即刻再次行24h 胃內pH 值監測。以上中藥來自我院門診藥局。療程均為1d。

1.4 統計學處理

采用柯惠醫療器材國際貿易有限公司pH 值分析軟件處理記錄數據，分別記錄間隔2h 胃內pH 值、pH 值＞3、4 的時間百分比。通過SPSS 20.0 軟件對上述數據進行統計學分析，計數資料采用檢驗，計量資料采用t 檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

連續監測24h 胃內pH 的變化 XJZ 第一次給藥后14、20、24h 升高明顯(即第三次給藥時升高明顯)(P＜0.05)，可能與中藥起效時間較慢相關，其余時間兩組均可見pH 升高，但無統計學意義(P＞0.05，圖1)。

圖1 XJZ 對胃內24h pH 的影響

3 討論

PPIs 是最常用的處方藥之一，PPIs 通常被認為是安全的[11]。但由于長期使用PPIs 治療，其產生的一系列不良影響越來越受到關注[12-13]。大量臨床研究表明，長期使用PPIs 過度抑制胃酸分泌可能增加以下疾病的風險：急慢性腎臟損害[14-16]、胃底腺息肉[17]、艱難梭菌相關性腹瀉[18]、社區獲得性肺炎[19]、低鈣血癥及骨折[20-21]、阿爾茨海默氏癥[22]和中風或心肌梗死[23-24]等事件。近年，已有一系列臨床研究表明[4-7，25-27]小建中湯在治療消化性潰瘍等胃酸相關性疾病方面取得了可靠療效，且可明顯改善臨床癥狀，副作用小。在現有臨床報道中[28-29]，小建中湯可通過升高胃液EGF 和胃黏膜EGFR 水平，從而達到抑制胃酸分泌、增加胃液分泌以及增加胃黏膜血流、黏膜保護的作用。

小建中膠囊源于張仲景《傷寒論》中的小建中湯，由桂枝、白芍、炙甘草、生姜、大棗組成，主要用于治療胃及十二指腸球部潰瘍、慢性胃炎等消化系統疾病。現代醫學研究表明[30]，小建中膠囊能抑制胃酸分泌，促進胃黏液分泌，對損傷的胃黏膜具有顯著的保護作用和促進潰瘍愈合作用。方中桂枝溫陽散寒、通陽化氣，白芍養血斂陰、柔肝止痛，生姜、大棗調和營衛，加強溫中補虛、緩急止痛之功，炙甘草補中益氣、調和諸藥。現代藥理學研究表明白芍、甘草可以抑制胃酸分泌、保護胃黏膜，抗潰瘍，還可抑制胃腸道平滑肌收縮、緩解胃腸平滑肌痙攣；生姜能有效修復受損胃黏膜，從而減輕胃酸對胃黏膜的傷害；大棗有鎮痛、改善胃腸功能的作用[5,31]。孫俊波等通過與西咪替丁對比，評價甘草次酸對胃潰瘍大鼠的影響，研究結果表明甘草對胃潰瘍的治愈具有顯著療效，其主要成分之一甘草次酸能降低胃液中胃酸濃度和胃蛋白酶活性，并可通過調控GSK3β 激酶活性，抑制胃潰瘍大鼠胃黏膜細胞的凋亡[32]。臨床多項研究證明甘草制劑能有效治療消化性潰瘍，甘草提取物FM100 腹腔給藥可顯著抑制胃液分泌、緩解胃腸平滑肌及鎮痛作用[33]。部分實驗研究表明桂枝主要成分之一桂皮醛具有抗潰瘍作用，其可能機制能包括抑制胃酸分泌，胃粘液分泌增強，粘膜血流量增加[34]。

在本次研究中，小建中膠囊第三次給藥時可出現較顯著且持續的抑酸作用，可能與中藥在體內起效時間較慢、本次試驗樣本量較少、試驗時間有限、志愿者地區分布較局限等有關。但是，對于伴有較明顯腹痛、腹脹等臨床癥狀，經胃鏡診斷符合慢性胃炎的患者，小建中膠囊可能更值得在臨床中推廣。對于高齡、肝腎功能損害和電解質失衡等高風險患者，小建中膠囊可能是一種治療胃酸相關性疾病的替代藥物。預計下一步需擴大樣本量、延長試驗時間的研究以減少相關偏倚，繼續挖掘小建中膠囊的治療優勢，以更好地指導臨床。