多模式MRI指導下超時間窗進展性腦梗死靜脈溶栓臨床研究

成紅學 邵春香 黃寶和 張小喜

焦作煤業集團中央醫院，河南 焦作 4540000

急性腦梗死是由于局部血液循環障礙，導致神經細胞水腫、壞死，早期治療是獲得良好預后的關鍵，靜脈溶栓可以迅速恢復腦血流[1]，改善癥狀，是治療的首選方法；發病4.5 h內行阿替普酶靜脈溶栓，取得很好的臨床療效，但靜脈溶栓時間窗窄，限制了許多急性腦梗死患者的治療[2]；因此，如何擴大時間窗，篩選、救治更多的患者，一直是研究的熱點，近年來，隨著影像技術的發展，多模式MRI成像在急性腦梗死的救治中發揮越來越重要的作用，對于大血管閉塞的急性腦梗死患者，根據DAWN試驗及DEFUSE-3試驗，血管內治療的時間窗可以延遲到24 h[3]，能顯著改善預后，降低致殘率；而對于超時間窗、不適合血管內治療的腦梗死患者，能否進行靜脈溶栓治療、降低病死率，高質量的試驗研究還比較少；進展性腦梗死(progressive cerebral infraction，PCI )是指出現神經功能損傷后，在發病后6 h～1周內癥狀呈階梯式和漸進式加重，是急性腦梗死的一個臨床亞型，病因復雜，具有致殘率高、治療難度大的特點，常規抗血小板聚集等治療預后差，因此，早期積極采取有效的治療方法，控制臨床癥狀進展、改善預后是治療的關鍵。我們采用多模式MRI成像，在PWI/DWI不匹配指導下，選取超時間窗PCI患者，應用低劑量阿替普酶個體化靜脈溶栓，探討治療效果及安全性，為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2016-01—2018-11焦作煤業集團中央醫院收治的發病6～12 h PCI患者70例為觀察對象，男44例，女26例，年齡31～65(52.14±6.51)歲，隨機分為溶栓組35例和未溶栓組35例。入選患者均為首次發病，排除心源性腦梗死、外傷性卒中、伴嚴重心、肝、肺、腎等器官功能疾病者，排除大血管病變及意識障礙患者；符合中國急性缺血性腦卒中診治指南(2014版)診斷標準；治療前行多模式磁共振檢查，根據PWI/DWI不匹配來確定缺血半暗帶，PWI異常灌注區直徑>2 cm且PWI/DWI不匹配≥20%，低灌注定義為達峰時間>6 s；2組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1．2治療方法患者入院后化驗血常規、凝血功能，西門子1.5T磁共振行常規T1WI、T2WI、DWI序列、MRA序列、PWI序列掃描，確定患者DWI范圍及梗死面積；溶栓組給予低劑量阿替普酶(0.6 mg/kg)靜脈溶栓，總劑量的10%靜脈注射，剩余劑量1 h內靜脈泵入；未溶栓組給予抗血小板聚集治療；溶栓后復查頭顱CT，排除出血，24 h后口服抗血小板聚集藥物。

1．3療效評價比較2組患者治療后1 d、7 d、14 d NIHSS評分變化、90 d良好預后率(mRS≤2)及癥狀性出血發生率。療效評定：痊愈：NIHSS評分減少91%～100%，顯效：NIHSS評分減少46%～90%，有效：NIHSS評分減少18%～45%，無效：NIHSS評分變化小于17%。

2 結果

2．1 2組患者NIHSS評分比較治療后1 d，溶栓組NIHSS評分與未溶栓組比較，差異無統計學意義(t=0.473，P=0.639)；治療后7 d、14 d，溶栓組NIHSS變化與未溶栓組比較，差異均有統計學意義(t=3.833，P=0.001)、(t=6.376，P<0.001)。見表1。

2．2 2組患者臨床療效比較溶栓后14 d，溶栓組治療有效率高于未溶栓組，差異有統計學意義(χ2=4.058，P=0.044)。見表2。

2．3 2組患者出血發生率及90 d mRS≤2例數比較治療后24 h，顱內出血發生率比較，2組差異無統計學意義(χ2=1.061，P=0.303)；其他部位出血，溶栓組出現牙齦出血2例，2組比較差異無統計學意義(χ2=2.059，P=0.151)；90 d mRS≤2分患者，溶栓組與未溶栓組比較，差異有統計學意義(χ2=4.644，P=0.031)。見表3。

組別n治療1d治療后7d治療后14d溶栓組35(10.2±1.0)a(8.3±1.1)c(7.6±0.7)c未溶栓組35(10.1±1.3)b(9.2±0.9)d(8.6±0.6)d

注：a與b比較，P>0.05；c與d比較P<0.05

表2 2組患者臨床療效比較 [n(%)]Table 2 Comparison of clinical efficacy between two groups of patients [n(%)]

注：a與b比較，P<0.05

表3 2組患者出血發生率、90 d mRS≤2分比較 [n(%)]Table 3 Comparison of bleeding rates and 90 d mRS ≤ 2 points in two groups of patients [n(%)]

注：a與b比較，P>0.05；c與d比較P<0.05

3 討論

隨著經濟發展，人口老齡化，腦血管病發病率逐年增加，對我國人民的健康及生活構成嚴重威脅，急性腦梗死占全部腦血管病的60%～80%[4]，由于其發病率和致殘率高，給家庭和社會造成很大的負擔；腦組織完全中斷供血后很快導致不可逆壞死，壞死區與正常腦組織之間為缺血半暗帶，其血流灌注低于正常水平，長時間不能恢復就變為核心梗死區，故腦梗死的早期治療是挽救缺血半暗帶，縮小梗死體積[5]，最有效的治療是血管再通，包括靜脈溶栓、動脈溶栓、動靜脈聯合溶栓、機械取栓等，動脈溶栓需要特殊的設備、耗時長、有一定的操作風險，需要專業技術人員，難以常規開展，因此，靜脈溶栓是首選治療方法。腦梗死患者應用rt-PA靜脈溶栓，能有效改善癥狀，而且越早靜脈溶栓，神經功能評分改善越明顯。近期一項薈萃分析提示，rt-PA靜脈溶栓，可降低腦梗死患者的長期病死率[6]。

急性腦梗死最佳治療時間是<6 h，隨著醫院卒中中心的建設以及綠色通道的建立，靜脈溶栓患者的比例越來越高，但在實際工作中，由于各種原因，很多患者到達醫院診治時已經超過溶栓時間窗，因此能溶栓的患者仍然很少。SAVER等[7]的一項研究表明，40%的患者到達急診室時超過3 h。研究顯示[8]，2012年荷蘭的溶栓率僅為14.6%。MERINO等[9]指出，急性腦梗死患者的缺血半暗帶可持續24 h，甚至更長時間。BARON等[10]研究提出缺血半暗帶轉化為不可逆梗死具有動態性，個體化擴大時間窗治療，能顯著改善預后。因此，國內外學者嘗試擴大溶栓時間窗治療腦梗死，取得很好療效。

隨著多模式MRI技術的發展，利用PWI/DWI不匹配指導靜脈溶栓，DWI病變范圍小于PWI時，其相差的體積可能為缺血半暗帶，用組織時間窗代替傳統意義的時間窗，成為合理化篩選患者、提高溶栓率的有效方法，ATLANTIS試驗、EPITHEET試驗、ECASS-1/2/3試驗[11]，均通過多模式影像檢查來篩選溶栓患者，效果良好。研究顯示[12-13]，在<9 h的時間窗內，利用PWI/DWI不匹配來篩選溶栓患者，可得到良好的血流再灌注及臨床預后。PCI指發病后癥狀、體征仍逐漸加重的一類腦梗死，國內外對PCI的定義尚不統一，常規治療效果不滿意，PCI患者的病情進展率高，神經功能損害較為明顯，且增加遠期中樞神經系統的并發癥。文獻報道，早期病情進展與患者3個月不良預后相關[14]。

我們對超時間窗的PCI患者，在多模式MRI指導下低劑量阿替普酶靜脈溶栓，治療后1 d，溶栓組NIHSS評分與未溶栓組比較，差異無統計學意義(t=0.473，P=0.639)；治療后7 d 、14 d，溶栓組NIHSS變化與未溶栓組比較，差異均有統計學意義(t=3.833，P=0.001；t=6.376，P<0.001)；溶栓后14 d，溶栓組有效率77.14%，未溶栓組有效率57.14%，差異有統計學意義(χ2=4.058，P=0.044)，提示超時間窗后，嚴格篩選患者靜脈溶栓，仍可以使部分患者獲益，改善預后。出血轉化是溶栓后嚴重并發癥，通常發生在治療后24 h 內，分為出血性梗死和腦血腫形成，嚴重者導致患者死亡。研究顯示[15-16]，腦出血發生率與溶栓時間窗密切相關，時間窗越短，治療后腦出血發生率越低。2016年新英格蘭雜志發表的一篇研究顯示[17]，低劑量與常規劑量阿替普酶療效相當，而出血并發癥顯著降低；ENCHANTED 研究也顯示[18]，低劑量(0.6 mg/kg)rt-PA與標準劑量(0.9 mg/kg) 相比預后相當，而癥狀性顱內出血率更低。因此，我們對于超時間窗的PCI患者，應用低劑量阿替普酶靜脈溶栓，取得很好臨床療效，出血風險無明顯增加，顱內出血并發癥比較，2組差異無統計學意義(χ2=1.061，P=0.303)；其他部位出血，溶栓組出現2例牙齦出血，給予局部壓迫血后癥狀緩解，2組比較差異無統計學意義(χ2=2.059，P=0.151)；90 d mRS≤2分患者，溶栓組與未溶栓組比較，差異有統計學意義(χ2=4.644，P=0.031)；提示在發病12 h內，基于灌注影像的PWI/DWI不匹配可指導溶栓治療，臨床效果明顯，可以使更多腦梗死患者得到更有效的救治，為臨床治療方案的選擇提供依據。本研究為單中心研究，樣本量較少，可能出現患者的選擇偏倚，有一定的局限性，需以后進一步大樣本量研究，為臨床治療提供更多的證據。

在多模式MRI成像PWI/DWI不匹配指導下，對于超時間窗PCI患者實施個體化治療，應用低劑量阿替普酶靜脈溶栓，獲得較為理想的臨床治療效果，改善了患者的短期預后，出血并發癥無明顯增加，安全有效，使溶栓時間窗不局限在6 h內，對指導臨床治療有重要意義。