乙肝病毒相關(guān)肝細(xì)胞癌的免疫逃逸與逆轉(zhuǎn)①

習(xí)豐佳 孫 汭 田志剛 陳永艷

(中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)免疫學(xué)研究所，合肥 230027)

肝癌死亡率位列全球癌癥第四位，其中肝細(xì)胞癌(hepatocellular-carcinoma，HCC)占原發(fā)性肝癌的75%～85%[1]。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)慢性感染是HCC的首要致病因素，當(dāng)前全世界共計(jì)約2.57億慢性HBV感染者，成為HCC高風(fēng)險(xiǎn)人群[2]。

HBV是一種非細(xì)胞病變的嗜肝性病毒。HBV隱匿逃避固有免疫模式識(shí)別，不能誘導(dǎo)干擾素刺激基因信號(hào)的傳遞及干擾素產(chǎn)生，無法激發(fā)有效的固有免疫應(yīng)答[3]。病毒感染后，適應(yīng)性免疫耐受導(dǎo)致機(jī)體不能有效清除被HBV感染的肝細(xì)胞。當(dāng)免疫耐受被打破，抗原特異性T細(xì)胞對(duì)HBV感染肝細(xì)胞的攻擊導(dǎo)致肝臟慢性炎癥，進(jìn)而促進(jìn)肝臟纖維化、肝硬化、肝癌的進(jìn)展[4,5]。固有免疫應(yīng)答，如活化的NK細(xì)胞通過分泌IFN-γ促進(jìn)肝細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition,EMT)，在HCC發(fā)生發(fā)展中亦發(fā)揮重要的作用[6]。另一方面，免疫功能紊亂、耗竭的效應(yīng)細(xì)胞不能發(fā)揮免疫監(jiān)視功能，惡性轉(zhuǎn)化的肝細(xì)胞實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，促進(jìn)HCC的進(jìn)展。對(duì)HBV相關(guān)HCC免疫逃逸機(jī)制的深入研究將有助于建立有效的免疫治療途徑。

1 HBV相關(guān)HCC免疫逃逸機(jī)制

HBV相關(guān)HCC腫瘤細(xì)胞可通過多種途徑逃逸免疫系統(tǒng)監(jiān)視，包括HBV抗原突變或丟失、抑制性受、配體相互作用、分泌可溶性介質(zhì)、募集免疫抑制性細(xì)胞、誘導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞代謝異常和功能耗竭等，形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)(圖1)。

1.1HBV相關(guān)抗原突變或丟失 HBV相關(guān)HCC腫瘤細(xì)胞中HBV病毒成分作為腫瘤抗原，含有T、B淋巴細(xì)胞識(shí)別的多種抗原表位[7]。HBV表面抗原、

圖1 HBV相關(guān)HCC免疫逃逸機(jī)制Fig.1 Mechanisms of immune escape in HBV-related HCC

核心抗原與聚合酶抗原相比更易發(fā)生T細(xì)胞抗原表位突變，進(jìn)而逃避抗原特異性T細(xì)胞的免疫監(jiān)視[8]。HBV相關(guān)HCC組織中由preS2、S結(jié)構(gòu)域組成的中表面蛋白(middle surface protein,MHBs)丟失，導(dǎo)致抗原提呈下調(diào)，促使腫瘤細(xì)胞逃避HBV特異性T細(xì)胞的識(shí)別和清除[9]。某些氨基酸的突變影響HBsAg與抗體的親和能力，進(jìn)而逃避抗HBV免疫球蛋白治療以及疫苗誘導(dǎo)的體液免疫[10]。

1.2抑制性受體-配體相互作用抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞 免疫抑制性受體與配體相互作用負(fù)向調(diào)控免疫應(yīng)答。HBV相關(guān)HCC腫瘤細(xì)胞顯著上調(diào)表達(dá)PD-L1分子，與T細(xì)胞表面抑制性受體PD-1相互作用，抑制T細(xì)胞效應(yīng)功能。HBV通過激活STAT3信號(hào)導(dǎo)致病毒感染的肝細(xì)胞表達(dá)癌胚抗原SALL4，進(jìn)而抑制miR-200c的轉(zhuǎn)錄，肝細(xì)胞表面PD-L1水平因失去miR-200c阻遏而升高[11]。HBV亦可通過HBV X 蛋白、HBV聚合酶下調(diào)腫瘤細(xì)胞中抑癌基因PTEN的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)β-catenin/c-Myc信號(hào)導(dǎo)致PD-L1的上調(diào)表達(dá)[12]。HCC通過PD-L1-PD-1信號(hào)途徑抑制T細(xì)胞分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子，抑制T細(xì)胞殺傷功能及增殖。

HBV相關(guān)HCC癌組織中CD155分子的表達(dá)水平高于癌旁，且預(yù)示較短的無病生存期[13,14]。與CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞高表達(dá)其受體TIGIT分子相吻合，導(dǎo)致T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子能力受損[15]。此外，HCC組織浸潤(rùn)的NK細(xì)胞上調(diào)表達(dá)抑制性受體CD96，亦可通過CD155-CD96互作抑制NK細(xì)胞功能，導(dǎo)致NK細(xì)胞分泌TNF-α、IFN-γ水平降低，表達(dá)IL-10、TGF-β1水平升高[14]。相反，有研究表明HBV相關(guān)HCC組織中CD155的表達(dá)水平低于癌旁組織，且與患者較短總體生存時(shí)間相關(guān)，推測(cè)與其活化性受體CD226在腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞中上調(diào)表達(dá)導(dǎo)致的免疫壓力有關(guān)[16]。CD155-TIGIT、CD155-CD96信號(hào)介導(dǎo)HBV相關(guān)HCC免疫逃逸機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。

HBV相關(guān)HCC上調(diào)表達(dá)HLA-E，通過HLA-E-NKG2A信號(hào)抑制NK細(xì)胞效應(yīng)功能，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸[17]。已有研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞特異性表達(dá)纖維蛋白原樣蛋白1(FGL1)，抑制HCC生長(zhǎng)[18]；而HCC組織中CD8+T細(xì)胞LAG-3表達(dá)顯著上調(diào)，效應(yīng)功能受損[19,20]，F(xiàn)GL1與LAG-3相互作用導(dǎo)致T細(xì)胞增殖水平降低、IL-2分泌減少[21]，暗示FGL1-LAG-3信號(hào)可能在HBV相關(guān)HCC免疫逃逸中發(fā)揮作用。

1.3分泌可溶性介質(zhì)抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞 HBV相關(guān)HCC腫瘤細(xì)胞分泌TGF-β，一方面TGF-β抑制T細(xì)胞增殖、活化；抑制miR-34a表達(dá)進(jìn)而增加趨化因子CCL22水平，募集Treg細(xì)胞通過接觸依賴性/非接觸依賴性方式抑制NK、γδT、T細(xì)胞功能，促進(jìn)HCC顛覆免疫系統(tǒng)[22]；另一方面，TGF-β促進(jìn)NK細(xì)胞表達(dá)抑制性受體CD96[14]。

HCC腫瘤細(xì)胞分泌可溶性MHCⅠ類分子相關(guān)蛋白MICA(sMICA)，抑制NKG2D通路介導(dǎo)的NK細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)[23]。HCC患者血清中可溶性B7-H6(sB7-H6)水平顯著升高，與肝癌結(jié)節(jié)大小及血清甲胎蛋白(AFP)值呈正相關(guān)，而外周循環(huán)的NKp30+NK細(xì)胞減少，暗示sB7-H6對(duì)NKp30的表達(dá)及其介導(dǎo)的NK細(xì)胞活化具有潛在的抑制作用，這可能是HCC逃避NK細(xì)胞免疫監(jiān)視的另一個(gè)機(jī)制[24]。HBsAg本身可作為可溶性介質(zhì)，通過MyD88/NF-κB信號(hào)通路誘導(dǎo)免疫抑制性單核細(xì)胞的形成，進(jìn)一步通過PD-L1-PD-1，HLA-E-CD94通路教育NK細(xì)胞使其分泌IL-10，進(jìn)而抑制CD4+T、CD8+T細(xì)胞的活化[25]。HBV相關(guān)HCC來源的可溶性介質(zhì)進(jìn)入外周還可引起機(jī)體系統(tǒng)性免疫抑制，促進(jìn)HCC生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移。

1.4免疫抑制性細(xì)胞亞群促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸 HBV相關(guān)HCC微環(huán)境中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的比例顯著高于非病毒相關(guān)HCC，且高水平表達(dá)抑制性受體PD-1、LAG-3，具有更強(qiáng)的免疫抑制作用[26]，促進(jìn)HCC免疫逃逸。Treg細(xì)胞可通過分泌IL-10、TGF-β等促進(jìn)NK細(xì)胞表達(dá)NKG2A，抑制γδT細(xì)胞毒功能和IFN-γ分泌，抑制HBV特異性CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ和Granzyme B，進(jìn)而抑制機(jī)體抗腫瘤效應(yīng)[27-29]。

低氧環(huán)境下腫瘤組織內(nèi)富集大量的髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1(TREM-1)陽性腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor associated macrophage，TAM)，TREM-1+TAM可抑制CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用并誘導(dǎo)其凋亡，同時(shí)通過分泌大量的趨化因子CCL20招募CCR6+Foxp3+Treg進(jìn)入腫瘤組織，促進(jìn)HCC進(jìn)展[30]。HBV相關(guān)HCC患者肝臟Kupffer細(xì)胞上調(diào)表達(dá)Galectin-9，通過Galectin-9-TIM-3通路抑制T細(xì)胞效應(yīng)功能及細(xì)胞增殖[31]。HBV病毒蛋白可促進(jìn)肝臟中單核來源巨噬細(xì)胞向M2型極化并產(chǎn)生IL-10，進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞TNF-α分泌[32]。同時(shí)，HCC腫瘤細(xì)胞來源的骨橋蛋白(OPN)亦可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化并向HCC內(nèi)部遷移，產(chǎn)生免疫抑制性細(xì)胞因子IL-10、TGF-β1，抑制CD8+T細(xì)胞活化，并促進(jìn)HCC腫瘤細(xì)胞上調(diào)PD-L1的表達(dá)，進(jìn)一步促使HCC逃避Th1細(xì)胞的清除并增強(qiáng)其侵襲能力[33]。另外，TAMs通過分泌多種促血管生成因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子和TGF-β等促進(jìn)腫瘤血管生成，促進(jìn)HCC生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。HBV亦可促進(jìn)單核來源的髓系抑制細(xì)胞(MDSC)擴(kuò)增、產(chǎn)生IL-1β、IL-6 和吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)，IDO抑制CD4+T、CD8+T細(xì)胞增殖及IFN-γ分泌[34]。此外，HBV促使MDSC分泌TGF-β、IL-10進(jìn)而促進(jìn)CD4+CD25+Foxp3+iTreg的形成，IL-10誘導(dǎo)CD4+Foxp3-IL-10+Tr1細(xì)胞的形成[35]。

1.5誘導(dǎo)免疫效應(yīng)細(xì)胞代謝異常 免疫細(xì)胞的代謝狀態(tài)和營(yíng)養(yǎng)攝取影響免疫應(yīng)答[36]。CHB患者中HBV特異性CD8+T細(xì)胞線粒體功能紊亂，電子傳遞、線粒體DNA轉(zhuǎn)錄和翻譯、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)體、代謝相關(guān)基因表達(dá)顯著下調(diào)，線粒體ROS水平升高導(dǎo)致T細(xì)胞的功能失調(diào)[37]。HCC分泌的AFP導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞(DC)代謝調(diào)節(jié)分子膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1(SREBP-1)和PPAR-γ輔助激活因子1α(PGC-1α)表達(dá)降低，DC脂肪酸合成減少、線粒體代謝失調(diào)，進(jìn)而抗原遞呈能力受損，影響抗原特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答[38]。相關(guān)研究表明，腫瘤和病毒慢性感染過程中T細(xì)胞PGC-1α缺失導(dǎo)致線粒體質(zhì)量減少、生物合成及代謝功能失調(diào)，效應(yīng)功能受損[39]。HCC微環(huán)境中高水平的IDO消耗色氨酸，可能導(dǎo)致T細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)攝取不足、代謝異常，促進(jìn)HCC免疫逃逸[40]。

1.6誘導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞功能耗竭 HBV抗原持續(xù)刺激導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞表面多種抑制性受體(PD-1、TIM-3、CTLA-4、LAG-3、TIGIT)上調(diào)表達(dá)，增殖活性和活化程度均顯著降低，IFN-γ、TNF-α的分泌能力顯著降低，處于功能耗竭狀態(tài)而不能發(fā)揮免疫監(jiān)視、清除功能[15,41]。HBV相關(guān)HCC富集PD-1highCD8+駐留記憶性T細(xì)胞(resident memory T cell，TRM)和抑制活性更強(qiáng)的PD-1highTreg 細(xì)胞[26]。肝臟中約40% HBV特異性CD8+T細(xì)胞呈現(xiàn)CD69+CD103+TRM表型，產(chǎn)生IFN-γ和TNF-α殺傷HBV陽性肝細(xì)胞，但持續(xù)的IL-15、TGF-β或TCR信號(hào)誘導(dǎo)TRM耗竭，上調(diào)表達(dá)PD-1、CD39分子，分泌IFN-γ、IL-2能力減弱，因而無法清除HBV陽性HCC腫瘤細(xì)胞[42]。Treg、TAM、MDSC、調(diào)節(jié)性NK等免疫抑制性細(xì)胞，IL-10、TGF-β、IDO等免疫調(diào)節(jié)分子抑制T細(xì)胞功能，誘導(dǎo)功能耗竭T細(xì)胞的形成。此外，HBV誘導(dǎo)線粒體ROS水平升高、代謝紊亂，導(dǎo)致HBV特異性CD8+T細(xì)胞耗竭[37]。

HCC腫瘤細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、Treg 、MDSC、TAM及HCC微環(huán)境中高水平IL-10、TGF-β1等細(xì)胞因子導(dǎo)致NK細(xì)胞受體失調(diào)，PD-1、NKG2A、CD96等抑制性受體上調(diào)表達(dá)，NKG2D、NKp30、CD160等活化性受體下調(diào)表達(dá)，增殖及分泌IFN-γ、Granzyme B能力受損，NK細(xì)胞功能耗竭導(dǎo)致HCC免疫逃逸[14,43,44]。

2 逆轉(zhuǎn)HBV相關(guān)HCC免疫逃逸的免疫治療途徑

基于對(duì)HBV相關(guān)HCC免疫逃逸機(jī)制的研究和認(rèn)識(shí)，若干針對(duì)關(guān)鍵靶點(diǎn)逆轉(zhuǎn)免疫逃逸的治療途徑已被提出，主要包括免疫檢查點(diǎn)阻斷、靶向HBV/HCC抗原的T細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)輸、靶向免疫抑制性細(xì)胞藥物、靶向代謝途徑藥物等，部分現(xiàn)已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

2.1免疫檢查點(diǎn)阻斷 針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的抗體阻斷腫瘤對(duì)效應(yīng)細(xì)胞的抑制信號(hào)，可逆轉(zhuǎn)效應(yīng)細(xì)胞功能耗竭。臨床數(shù)據(jù)顯示抗CTLA-4或PD-1/PD-L1抗體在HCC患者中具有較好的疾病控制率和耐受性，但響應(yīng)率最高在20%左右[45]；LAG-3、TIM-3、BTLA等已發(fā)現(xiàn)與肝癌進(jìn)展密切相關(guān)，一些針對(duì)這些靶點(diǎn)的阻斷抗體正在對(duì)HCC患者進(jìn)行評(píng)估[46]。

有研究提示HCC中Tcf-1-T-betlowEomeshighPD-1highCD8+T細(xì)胞對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法更敏感[47]。但是，部分HBsAg陽性腫瘤患者在接受抗PD-1/PD-L1抗體治療后出現(xiàn)HBV再激活導(dǎo)致肝臟炎癥，且HCC患者抗PD-1/PD-L1抗體治療后肝炎風(fēng)險(xiǎn)高于其他類型癌癥患者；同時(shí)采取抗病毒治療的癌癥患者在接受抗PD-1/PD-L1抗體治療后HBV再激活率及肝炎發(fā)生率顯著降低，提示臨床使用免疫檢查點(diǎn)阻斷治療HBV相關(guān)HCC時(shí)應(yīng)采取有效的抗病毒治療[48]。另外，阻斷PD-1信號(hào)可能會(huì)誘導(dǎo)其他共抑制信號(hào)產(chǎn)生代償作用以及加速T細(xì)胞免疫衰老[49]。因此，探尋其他免疫檢查點(diǎn)抗體與PD-1抗體聯(lián)用以及研發(fā)新的免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)對(duì)治療HBV相關(guān)HCC十分必要。PD-1+TIGIT+CD8+T細(xì)胞功能耗竭與HBV相關(guān)HCC疾病進(jìn)展加速和預(yù)后不良相關(guān)，提示聯(lián)合使用抗PD-1和抗TIGIT抗體對(duì)于恢復(fù)CD8+T細(xì)胞功能以及治療HCC可能有更好的效果[15]。然而，我們先前的研究證實(shí)抗TIGIT單抗可打破HBV轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)適應(yīng)性免疫耐受，活化的抗原特異性CD8+T細(xì)胞對(duì)肝細(xì)胞攻擊導(dǎo)致肝臟慢性炎癥進(jìn)而加速HCC進(jìn)展[50]。因此，針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的抗體免疫治療HBV相關(guān)HCC尚需考慮疾病所處的階段。

2.2靶向HBV/HCC抗原的T細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)輸 利用基因修飾使T細(xì)胞表達(dá)特定的抗原識(shí)別受體，如識(shí)別HCC相關(guān)抗原Glypican-3(GPC3)、癌胚抗原(CEA)、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和CD133等，但這些抗原并非HCC腫瘤細(xì)胞限制性，可能會(huì)導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞治療脫靶效應(yīng)[51]。HBsAg特異性TCR重定向T細(xì)胞為靶向HBsAg陽性HCC的T細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)輸治療提供了可能[52]。然而，HBsAg特異性TCR-T細(xì)胞對(duì)HBsAg陽性而未惡性轉(zhuǎn)化的肝細(xì)胞會(huì)發(fā)生攻擊導(dǎo)致肝臟損傷，此外大多數(shù)HCC不表達(dá)完整的HBV抗原，使得HBsAg特異性TCR-T細(xì)胞治療應(yīng)用受限。

利用基因轉(zhuǎn)錄譜預(yù)測(cè)HCC組織HBV-DNA特異性CD8+T細(xì)胞的靶向性，篩選并編輯HBV-DNA特異性TCR進(jìn)行T細(xì)胞免疫治療，可降低其脫靶風(fēng)險(xiǎn)，其安全有效性已在兩位肝移植后HCC轉(zhuǎn)移患者中進(jìn)行評(píng)估[53]。對(duì)HBV特異性TCR-T細(xì)胞進(jìn)行編輯，比如干擾其PD-1表達(dá)，可進(jìn)一步增強(qiáng)其殺傷和增殖能力，但同時(shí)可驅(qū)動(dòng)其他抑制性受體代償、誘導(dǎo)免疫衰老[49]。

2.3靶向免疫抑制性細(xì)胞 抗PD-1/PD-L1抗體可逆轉(zhuǎn)PD-1highTreg細(xì)胞的免疫抑制作用[26]；抗CD25抗體處理可逆轉(zhuǎn)Treg細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制，恢復(fù)HBcAg特異性CD8+T細(xì)胞分泌IFN-γ、Granzyme B的能力[28]。CSF-1/CSF-1R抑制劑阻斷TAM向HCC內(nèi)部遷移，聯(lián)合抗PD-L1抗體治療可有效促進(jìn)T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答[33]；同時(shí)TAM細(xì)胞的遏止亦會(huì)導(dǎo)致Treg細(xì)胞的招募受損。IDO抑制劑可阻斷MDSC對(duì)效應(yīng)細(xì)胞抑制，恢復(fù)CD4+T、CD8+T細(xì)胞增殖和IFN-γ分泌[34]。通過阻斷TGF-β也可部分逆轉(zhuǎn)Treg、TAM、MDSC對(duì)效應(yīng)細(xì)胞的抑制。HCC微環(huán)境的免疫抑制性細(xì)胞仍可抑制經(jīng)免疫檢查點(diǎn)阻斷后功能恢復(fù)的效應(yīng)細(xì)胞或轉(zhuǎn)輸?shù)腍BV/HCC抗原特異性T細(xì)胞功能，因此靶向免疫抑制性細(xì)胞聯(lián)合其他免疫治療手段可能走向臨床治療HBV相關(guān)HCC。

2.4靶向代謝途徑 使用靶向線粒體抗氧化劑可降低CHB患者功能耗竭的HBV特異性CD8+T細(xì)胞線粒體ROS水平，促進(jìn)其分泌IFN-γ和TNF-α[37]。而且，靶向線粒體抗氧化劑并不影響功能正常的T細(xì)胞，因此可避免自身免疫病的發(fā)生。抑制性信號(hào)的阻斷只能部分逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞功能耗竭，推測(cè)可能與T細(xì)胞代謝異常有關(guān)。腫瘤或病毒慢性感染過程中PD-1信號(hào)可導(dǎo)致T細(xì)胞糖酵解及線粒體代謝紊亂，抑制CD8+T細(xì)胞關(guān)鍵代謝調(diào)節(jié)因子PGC-1α表達(dá)，EomeshighPD-1highCD8+T細(xì)胞不響應(yīng)PD-L1阻斷治療，但恢復(fù)PGC-1α的表達(dá)可糾正耗竭CD8+T細(xì)胞的異常代謝，改善其效應(yīng)功能[54]。靶向代謝的小分子藥物與免疫檢查點(diǎn)阻斷聯(lián)合應(yīng)用可能更大程度地恢復(fù)CD8+T細(xì)胞功能，獲得更好的HBV相關(guān)HCC免疫治療效果。

3 總結(jié)與展望

HBV相關(guān)HCC腫瘤細(xì)胞通過多種機(jī)制實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，進(jìn)而加快疾病進(jìn)展。逆轉(zhuǎn)HBV相關(guān)HCC免疫逃逸的關(guān)鍵在于阻斷HCC對(duì)抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞的免疫抑制，然而復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境使得免疫治療極具挑戰(zhàn)。HBV病毒抗原可為免疫治療提供靶點(diǎn)，但HBV特異性TCR-T細(xì)胞存在加重肝臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)。免疫檢查點(diǎn)阻斷是當(dāng)前腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)，而現(xiàn)有的檢查點(diǎn)免疫治療對(duì)HCC的療效有限，急需探尋新的檢查點(diǎn)靶點(diǎn)，同時(shí)微環(huán)境中存在的免疫抑制性細(xì)胞以及細(xì)胞本身的代謝異常均會(huì)影響免疫檢查點(diǎn)阻斷的治療效果。免疫檢查點(diǎn)阻斷與靶向細(xì)胞代謝或免疫抑制性細(xì)胞等多途徑聯(lián)合可能走向臨床治療HBV相關(guān)HCC。此外，HBV相關(guān)HCC的免疫治療中不能忽視抗病毒治療，防止HBV再激活造成肝臟損傷。

對(duì)HBV相關(guān)HCC免疫逃逸機(jī)制更加深入的研究將為進(jìn)一步研發(fā)精準(zhǔn)免疫治療提供重要的指導(dǎo)。