黃楊寧及其衍生物的研究進展

(成都師范學院 化學與生命科學學院功能分子研究所，四川 成都 611130)

黃楊寧屬于一種孕甾烷類生物堿，以其獨有的藥理作用，在臨床上的應用十分廣泛，特別是在治療冠心病、心絞痛、心律失常等方面具有良好的療效。同時自身的不足如：水溶性差、安全使用范圍較窄，生物利用度較低，也限制其應用范圍。因此，圍繞黃楊寧的結構修飾進行了大量的研究。

1 黃楊寧衍生物的研究進展

1981年，梁秉文等[1]在對黃楊木進行有效成分的研究，分離提取其有效部位的生物堿成分，經光譜分析鑒定為環常綠黃楊堿D、環原黃楊堿A、環原黃楊堿C、環常綠黃楊堿C等四種生物堿。其中，環常綠黃楊堿D亦稱黃楊寧、環維黃楊星D、、黃楊堿，在臨床上的應用十分廣泛，特別是在治療冠心病、心絞痛、心律失常等方面具有良好的療效。但水溶性較差生物利用度不好，以環維黃楊星D為前藥進行結構改造，結合藥物本身的特點和優勢，把具有心腦血管疾病生物活性的結構片段和原料藥拼接，以降低原料藥物的毒副作用，增加其安全使用范圍，增強其藥效，合成藥效更好的環維黃楊星D衍生物。

2004年，鄧蘭等[2]對黃楊寧進行了結構修飾。一方面，使黃楊寧結構中的兩個氨基成鹽，增強原料藥的穩定性和水溶性，適用于臨床靜脈注射；另一方面，在黃楊寧的三個活性官能團(C3位氨基，C20位氨基和C16為羥基)上引入酰基，比如：具有心血管活性的乙酰水楊酸、肉桂酸、阿魏酸等結構，合成部分酰化反應衍生物1，達到增強療效的作用(圖2)。

圖1 黃楊寧的結構Fig.1 Structure of cyclovirobuxine D

圖2 化合物1的結構式Fig.2 Structure of compounds 1

同年，鄧蘭等[3]研究人員在黃楊寧結構中引入哌嗪類結構，哌嗪具心血管活性，得到4個含有哌嗪基的黃楊寧衍生物2-3(圖3)。該系列衍生物活性經小鼠的抗心律失常實驗驗證，部分化合物的藥效明顯強于先導藥物黃楊寧。

2005年，鄧蘭等[4-5]在黃楊寧的結構中引入酰化反應將珀酸酯、磷酸酯以及氨基酸酯等，期望提高生物利用度和降低毒副作用。同時，在其結構修飾中引入氨基酸片段也可改善藥物的親水性和腸道膜親和性。因此，鄧蘭等設計合成了7個新型環維黃楊星D的衍生物4-5(圖4)。生物活性實驗表明，含甲基哌嗪片段的衍生物在抗心律失常的治療效果較先導物顯著增強。

圖4 化合物4-5的結構Fig. 4 Structure of compounds 4-5

2006年，鄧蘭等[6]在C20位氨基上引入含氮片段，以增強抗脂質氧化活性，合成4個新的黃楊寧衍生物6-7(圖5)。通過硫代巴比妥酸法測定衍生物的抗脂質氧化活性，實驗結果表明部分衍生物的活性明顯優于先導物黃楊寧。

圖5 化合物6-7的結構Fig. 5 Structure of compounds 6-7

2006年，尹述凡等[7]為提高黃楊寧的生物活性、延長藥物在體內的代謝，將磺酰胺基引入黃楊寧的結構中，合成7個磺酰化的黃楊寧衍生物8-9(圖6)。其耐缺氧活性實驗表明，該系列衍生物都具有比先導物更好的生物活性，其中以2,4,6,-三甲基苯磺酰衍生物活性最好。

圖6 化合物8-9的結構Fig.6 Structure of compounds 8-9

同年，尹述凡等[8]在黃楊寧中引入親水性較強的聚乙二醇片段進行結構修飾，得到一系列衍生物10(圖7)。通過水溶性、水接觸角以及溶血性實驗表明，聚乙二醇化黃楊寧衍生物的親水性明顯優于先導藥物，且具有良好的血液相容性。

圖7 化合物10的合成Fig.7 Structure of compounds 10

2009年，尹述凡等[9]根據藥物構效原理，在黃楊寧利用C20位氨基與C16位羥基的活性，與芳香醛進行縮合反應，生成噁嗪環，以提高藥物的療效，8個新型的黃楊寧衍生物11(圖8)。耐缺氧活性實驗表明，以對氯苯甲醛和對溴苯甲醛修飾后的黃楊寧衍生物活性優于先導藥物。

圖8 化合物11的結構Fig.8 Structure of compounds 11

圖9 化合物12的結構Fig.9 Structure of compounds 12

2016年，向濤等[10]在尹述凡的工作基礎上，以環維黃楊星D為先導化合物，先保護C16位羥基和C20位氨基，然后在C3位氨基引入各類型含雜環的酰胺，合成了7個黃楊寧衍生物12(圖9)，并對其結構進行1H NMR，MS和IR表征，檢測了相應的耐缺氧生物活性。實驗結果表明，衍生物12b能延長小鼠存活時間。同年，該課題組也將該取代基同時引入C3和C16位氨基，得到雙取代衍生物，其活性較先導物也更好[11]。

在黃楊寧的衍生物的研究中，部分衍生物較先導藥物表現出較好的生物活性和水溶性，但其結果仍不理想，并且在其結構改造的研究中沒有對某個活性基團進行定向的修飾改造。因此，對黃楊寧的衍生物需要進一步深入研究，設計合成結構新穎，活性更高，水溶性更好的衍生物仍然具有挑戰性。