胰腺癌患者臨床特征及預(yù)后分析

劉心悅 巫燕芬 馬子騫 李學(xué)

胰腺癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，由于其早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，早期診出率低，就診時(shí)多為中晚期，且具有惡性程度高和預(yù)后差的特點(diǎn)，90%的患者常在診斷后5年內(nèi)死亡。在我國，根據(jù)2018年國家癌癥中心發(fā)布的2003至2013年居民癌癥數(shù)據(jù)顯示，在符合納入條件的659 732例惡性腫瘤患者中，胰腺癌共有17 823例，占2.7%，其發(fā)病率在所有惡性腫瘤中排第十位，而胰腺癌的死亡率在所有惡性腫瘤中排第五位，且5年相對(duì)生存率在常見惡性腫瘤中最差，僅為7.2%[1]。有研究表明，發(fā)病部位、TNM分期、治療方式、腫瘤標(biāo)志物水平、肝轉(zhuǎn)移等與胰腺癌患者預(yù)后密切相關(guān)[2]。本文對(duì)收治的102例病理診斷為腺癌的胰腺癌初診患者進(jìn)行研究，預(yù)期發(fā)現(xiàn)胰腺癌臨床特征及影響胰腺癌預(yù)后的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年7月至2018年7月中日友好醫(yī)院資料完善、病理明確診斷為腺癌的胰腺癌初診住院患者102例，男57例，女45例；年齡29～81歲，中位年齡63.5歲。102例患者中，伴黃疸26例，伴腹痛65例，近期體重明顯下降59例，伴惡心嘔吐15例，伴食欲減退14例，伴腹脹10例，近期大便性狀改變9例，近期血糖控制不佳18例，無明顯癥狀因體檢發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高或發(fā)現(xiàn)胰腺占位10例。個(gè)人史及既往史：吸煙史26例，大量飲酒史15例，直系親屬腫瘤病史19例。既往有2年以上的糖尿病病史24例，2年內(nèi)新發(fā)糖尿病或胰腺癌與糖尿病同時(shí)發(fā)現(xiàn)18例。部位：腫瘤發(fā)生于胰腺頭(頸)部65例，胰腺體(尾)37例。Ⅰb期1例，Ⅱ期36例，Ⅲ期20例，Ⅳ期46例。治療：根治手術(shù)50例，化療56例，靶向治療9例，放療6例，肝超聲消融3例，伽馬刀2例，中醫(yī)治療39例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 胰腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2018版胰腺癌綜合診治指南[3]：手術(shù)患者依據(jù)外科手術(shù)以及病理檢查證實(shí)，未進(jìn)行手術(shù)的患者經(jīng)過CT引導(dǎo)下穿刺活檢、超聲引導(dǎo)下穿刺活檢等方式下做病理檢查，腹水做脫落細(xì)胞學(xué)檢查，且根據(jù)典型臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查，包括CT、MRI、PET-CT等證實(shí)胰腺有占位性病變，病理診斷為胰腺癌，并且排除其他部位腫瘤胰腺轉(zhuǎn)移的情況。

1.2.2 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)采用1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn)：有典型糖尿病癥狀者，隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理明確診斷為腺癌；②病例資料完善；③接受定期回訪。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①病例資料不全；②失訪；③合并其他惡性腫瘤的患者。

1.4 觀察指標(biāo) 分析胰腺癌患者初診時(shí)的一般情況、胰腺癌確診時(shí)間、既往病史、病理、理化指標(biāo)(腫瘤標(biāo)志物、血糖)、曾采用的治療方法(手術(shù)、化療、靶向、放療、中醫(yī)治療等)、總生存期等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，采用Kaplan-Meier法的對(duì)數(shù)軼檢驗(yàn)(Log-Rank test)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 糖尿病合并胰腺癌臨床特征分析 伴糖尿病的患者手術(shù)機(jī)會(huì)較少，頭頸比例高，腫瘤分期晚期比例更大，腫瘤直徑更大。見表1。

表1 糖尿病合并胰腺癌患者臨床特征 例(%)

2.2 不同臨床特征對(duì)胰腺癌患者預(yù)后影響

2.2.1 對(duì)胰腺癌生存時(shí)間無影響的因素：性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、腫瘤部位、脈管癌栓與生存期無關(guān)(P>0.05)。見表2。

表2 對(duì)胰腺癌患者無影響的臨床特征 例(%)

2.2.2 對(duì)胰腺癌生存時(shí)間有影響的因素：單因素分析顯示，是否手術(shù)、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)切緣是否有癌浸潤對(duì)胰腺癌患者的生存時(shí)間有影響(P<0.05)。見表3。

表3 對(duì)胰腺癌患者有影響的臨床特征 例(%)

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.3.1 腫瘤標(biāo)志物:臨床上常檢測(cè)的腫瘤標(biāo)志物有CA199、CEA、CA153等，其中以CA199最有胰腺癌診斷價(jià)值。102例患者中，81例患者的CA199高于正常值，陽性率為79.4%，其中有35例患者CA199>1 000 U/ml(高于我院測(cè)量上限)，占患者總數(shù)的34.3%。102例患者中，48例患者CEA高于正常值，陽性率為47.1%，其中最高為1 000 ng/ml；49例患者的CA125高于正常值，陽性率48.0%，多見于合并腹水患者，數(shù)值最高為5 000 U/ml。見表4。

表4 腫瘤標(biāo)志物檢查結(jié)果 例(%)

2.3.2 肝功能(轉(zhuǎn)氨酶):102例胰腺癌患者中，共有43例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，提示肝功能異常，但肝功能異常和肝功能正常的生存期無差別(P=0.524)。見表5。

2.3.3 胰腺功能(血清淀粉酶、脂肪酶):對(duì)89例有血清淀粉酶數(shù)據(jù)的胰腺癌患者進(jìn)行分組，低于正常值11例，正常范圍內(nèi)56例，高于正常值22例，其中位生存期分別為6.1、7.95、9.15個(gè)月，使用Log-Rasnk法進(jìn)行單因素分析，證明血清淀粉酶數(shù)值過低對(duì)胰腺癌預(yù)后有影響(P=0.011)。考慮原因可能與胰腺癌導(dǎo)致的胰腺血清淀粉酶分泌減少有關(guān)。對(duì)89例有脂肪酶數(shù)據(jù)的患者進(jìn)行分組，按脂肪酶<20 U/ml，脂肪酶在20～100 U/ml,脂肪酶>100 U/ml分為3組，其中位生存期分別為7.6、7.85、7.0個(gè)月(P=0.432)。不能證明其與胰腺癌預(yù)后有關(guān)。見表5。

2.3.4 血脂:63例血酯資料齊全的合并總膽固醇升高的胰腺癌患者(n=12)中位生存期為5.2個(gè)月，總膽固醇正常患者(n=51)中位生存期為6.5個(gè)月，總膽固醇升高是胰腺癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P=0.037)。將63例血脂資料齊全的胰腺癌患者分為三酰甘油>1.7 mmol/L(n=19)和≤1.7 mmol/L(n=44)，其中位生存期分別為5.4和6.4個(gè)月(P=0.137)，不能證明三酰甘油升高是胰腺癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素。見表5。

3 討論

3.1 結(jié)果 通過對(duì)102例病理診斷為腺癌的胰腺癌患者的進(jìn)行回顧性研究，得出是否手術(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期、CA199、切緣癌浸潤、血清淀粉酶、總膽固醇為胰腺腺癌患者的危險(xiǎn)因素。不能證明性別、年齡、飲酒史、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、腫瘤部位、脈管癌栓、轉(zhuǎn)氨酶、脂肪酶、三酰甘油與胰腺腺癌預(yù)后有關(guān)。

3.2 初診原因分析 胰腺癌早期難以診斷，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期，故增加胰腺癌的早期診出是尤為重要。102例初診患者中，較多伴有以下癥狀：黃疸、腹痛、血糖升高、體重下降、腹脹、嘔吐，這些是胰腺癌的重要首發(fā)癥狀，腹痛患者中，短者腹痛3 d，長者為1年，且多例患者疼痛癥狀持續(xù)超過1個(gè)月。在體重下降者中，下降

表5 肝功能、胰腺功能、血脂檢查結(jié)果 例(%)

緩慢者最慢2個(gè)月下降2 kg，下降最快為3個(gè)月下降25 kg，且體重下降者占全部胰腺癌患者中的57.8%。故臨床醫(yī)師應(yīng)該對(duì)腹痛、短期內(nèi)體重下降明顯的患者提高警惕，加做CA199及腹部超聲提高早期診斷可能。經(jīng)體檢確診胰腺癌的9例患者中，胰腺癌Ⅱ期占6例66.7%，早-中期占比明顯高于總體患者中的占比，而早-中期患者預(yù)后明顯好于晚期患者。體檢時(shí)確診胰腺癌的患者，平均生存期為18.3個(gè)月，長于總體評(píng)價(jià)生存期，故定期體檢對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌有重要意義，具有胰腺癌高危因素的患者應(yīng)定期體檢，有助于早期診斷胰腺癌，提高生活質(zhì)量，延長生存期。

3.3 糖尿病與胰腺癌的關(guān)系 最新研究表明，部分新發(fā)糖尿病(2年內(nèi)診斷)是胰腺癌的早期臨床表現(xiàn)之一[4]。有研究選取了10年間1 030例腫瘤患者，在2組性別、年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的情況下發(fā)現(xiàn)，腫瘤組空腹血糖值、糖尿病發(fā)生率均高于對(duì)照組(P<0.01),各項(xiàng)消化道腫瘤中胰腺癌平均空腹血糖最高，這表明胰腺癌與糖尿病及血糖異常關(guān)系密切[5]。

3.4 對(duì)胰腺癌預(yù)后的影響

3.4.1 糖尿病史對(duì)生存期的影響:Dandona等[6]對(duì)355例手術(shù)切除的胰腺癌患者進(jìn)行回顧性分析，認(rèn)為預(yù)后與是否伴有糖尿病史無關(guān)(HR=0.87,95% CI:0.66～1.14)。Hart等[7]分析得出術(shù)前糖尿病與胰腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)(P=0.676, HR=1.06, 95%CI:0.81～1.38)，伴糖尿病與不伴糖尿病患者胰腺癌切除術(shù)后的中位生存期分別為24個(gè)月和26個(gè)月，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.610)。與本研究結(jié)論相同。也有學(xué)者認(rèn)為，糖尿病是胰腺癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素，如Mao等[8]進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，得出胰腺癌合并糖尿病患者的生存期較短。許崇祥等[9]回顧性研究了83例胰腺癌患者，得出糖尿病組相較于非糖尿病組，3年生存率分別為11.3%和31.8%(P<0.05)。

3.4.2 血糖控制水平對(duì)生存期的影響:對(duì)于長期糖尿病的24例患者，生存期沒有明顯的差別，但對(duì)于2年內(nèi)新發(fā)糖尿病的18例患者，7例血糖控制可，中位生存期為10.45個(gè)月，11例血糖控制差的患者中位生存期為6.25個(gè)月，血糖控制好的患者生存期明顯長于血糖控制差的患者。可見監(jiān)測(cè)血糖水平對(duì)判斷胰腺癌的預(yù)后及治療效果具有重要臨床意義。許崇祥等[9]回顧性研究了83例胰腺癌患者，術(shù)后血糖控制不良組與血糖控制良好組3年生存率分別為8.8%和34.6%(P<0.05)。與本研究結(jié)論相同。

3.5 腫瘤標(biāo)志物對(duì)胰腺癌預(yù)后的影響

3.5.1 CA199對(duì)胰腺癌預(yù)后的影響:CA199是臨床上常用的腫瘤標(biāo)記物，它不僅對(duì)胰腺癌的診斷有較高的特異性和敏感性，而且與治療療效與預(yù)后有關(guān)。Kanda等[10]對(duì)324例胰腺癌患者進(jìn)行了研究，表明CA199是胰腺癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素(HR=1.62，P=0.021)。本項(xiàng)研究中， 35例CA199≥1 000 U/ml的患者的中位生存期(6.5個(gè)月)，低于另外67例CA199<1 000 U/ml的患者中位生存期為(9.0個(gè)月)(P<0.05)，提示CA199的水平對(duì)于胰腺癌的預(yù)后評(píng)估具有意義，與上述文獻(xiàn)觀點(diǎn)相同。本研究中的CA199≤27 U/ml組中位生存期(7.0個(gè)月)少于CA199在28～1 000 U/ml(12.1個(gè)月)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，本研究中的CA199正常患者生存期較CA199在28～1 000 U/ml低，考慮與病例數(shù)偏少及CA199的敏感性有關(guān)。

3.5.2 CEA對(duì)生存期的影響:有研究表明，CEA是影響胰腺癌生存期的獨(dú)立因素，CEA越高，平均生存期就越短[11]。同時(shí)，CEA越高，分期越晚，在CEA>5 ng/ml時(shí)的48例患者中，有31例胰腺癌Ⅳ期的患者，占64.6%，超過了總體中Ⅳ期46/102的比例。考慮是因?yàn)槟[瘤發(fā)展至晚期，隨著體積增大，CEA水平增高，因此CEA水平可反映胰腺癌基本進(jìn)展程度，這與一項(xiàng)外國研究結(jié)論[12]相同。本研究中，CEA>5 ng/ml的48例患者中位生存期為6.45個(gè)月，而處在正常范圍內(nèi)的52例患者中位生存期為11.3個(gè)月，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，不能證明CEA是胰腺癌預(yù)后的影響因素。

3.5.3 CA125對(duì)胰腺癌生存期的影響:如李彩麗[13]利用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析得出CA125是胰腺癌患者生存期的獨(dú)立因素(P=0.003)，同時(shí)也是影響術(shù)后生存期的獨(dú)立因素(P=0.017)。在本研究中，53例CA125處于正常范圍的胰腺癌患者中位生存期為11.3個(gè)月,48例CA125高于標(biāo)準(zhǔn)的患者中位生存期為6.45個(gè)月(P=0.000)，考慮CA125多由腹腔轉(zhuǎn)移灶產(chǎn)生，升高的患者多為晚期胰腺癌患者，如本研究內(nèi)，48例CA125升高的患者，34例為Ⅳ期胰腺癌。故CA125是胰腺癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素，與上述研究結(jié)論相同。

3.6 切緣是否有癌浸潤對(duì)胰腺癌預(yù)后的影響 Yeo等[14]對(duì)201例胰腺癌手術(shù)患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)手術(shù)切緣陽性的患者中位OS僅為 10個(gè)月,5年生存率為 8%，而手術(shù)切緣為陰性的胰腺癌患者的中位OS 為18個(gè)月，5年生存率為26%。本研究中，4例手術(shù)切緣有癌浸潤的患者中位生存期為5.85個(gè)月，1年存活率為25.0%，而40例切緣無癌浸潤發(fā)的患者中位生存期為14.85個(gè)月，1年存活率62.5%(P=0.025)，可見手術(shù)切緣陽性是胰腺癌手術(shù)患者的危險(xiǎn)因素，與上述研究結(jié)論相同。

3.7 血清淀粉酶對(duì)胰腺癌預(yù)后的影響 常艷軍等[15]發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者血淀粉酶水平更低，腫瘤位于頭頸部者,患者血淀粉酶水平均更低(P<0.05)。本研究中淀粉酶數(shù)據(jù)完善的89例胰腺癌患者中，低于正常值11例，正常范圍內(nèi)56例，高于正常值22例，其中位生存期分別為6.1、7.95、9.15個(gè)月，使用Log-Rasnk法進(jìn)行單因素分析，血清淀粉酶數(shù)值低于正常值對(duì)胰腺癌預(yù)后有影響(P=0.011)。分析原因，血清淀粉酶越低，胰腺功能破壞更加嚴(yán)重，腫瘤侵襲范圍更大，預(yù)后不佳。

3.8 血脂對(duì)胰腺癌預(yù)后的影響 目前對(duì)血脂及胰腺癌預(yù)后的研究較少，還需進(jìn)一步研究。孫無悔[16]分析發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者血脂異常組相較于血脂正常組更易伴隨黃疸癥狀(P<0.001)，但高膽固醇血癥患者腫瘤相對(duì)較小(P=0.026)、分期較早(P=0.021),多因素分析顯示，高膽固醇血癥是延長胰腺癌患者術(shù)后住院時(shí)間的危險(xiǎn)因素。合并總膽固醇升高的胰腺癌患者(n=12)中位生存期為5個(gè)月，總膽固醇正常的患者(n=51)中位生存期為6.5個(gè)月，經(jīng)Log-Rank檢驗(yàn)，總膽固醇升高是胰腺癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P=0.037)。

綜上所述，胰腺癌患者預(yù)后影響因素眾多，腫瘤分期Ⅳ期、未行手術(shù)、血清CA199>1 000 U/ml、血清CA125>35 U/ml、糖尿病患者血糖控制水平差、血清淀粉酶低于正常范圍、總膽固醇高于正常、手術(shù)切緣癌浸潤陽性均為胰腺癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素。