二甲雙胍聯合格列美脲對老年2型糖尿病患者糖脂代謝、血液流變學及氧化應激的影響

何凌云 陳尚武 (諸暨市第二人民醫院內科，浙江 諸暨 311811)

2型糖尿病是由于胰島素生物作用受損和(或)分泌不足，造成血糖升高的一種慢性終身性代謝性疾病〔1，2〕。血糖長期過高容易引起脂代謝、血液流變學和氧化應激改變，且會增加心腦血管疾病發病，嚴重影響患者生活質量〔3，4〕。因此，采取及時有效的降糖治療可減輕患者脂代謝紊亂、血液流變學異常和氧化應激反應，且可改善患者胰島素抵抗和β細胞的分泌功能。二甲雙胍是常見的一種雙胍類降糖藥物，可提高對胰島素的敏感性〔5〕。但相關研究報道顯示，單獨應用二甲雙胍治療效果并不理想，通常需聯合其他藥物〔6〕。本研究旨在探討二甲雙胍聯合格列美脲對老年2型糖尿病患者糖代謝、脂代謝、血液流變學及氧化應激的影響。

1 對象與方法

1.1研究對象 選擇諸暨市第二人民醫院于2016年6月至2017年12月收治的老年2型糖尿病患者200例，按照患者入院順序分為對照組與聯合組，各100例。對照組男38例、女62例，年齡65～78〔平均(71.84±3.14)〕歲，病程2～18〔平均(9.73±2.41)〕年，體重指數(BMI)平均(25.31±1.27)kg/m2，空腹血糖(FPG)(10.25±1.32)mmol/L，餐后2 h血糖(2 h PG)(14.52±1.97)mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)(9.54±1.32)%；聯合組男41例、女59例，年齡65～79〔平均(72.13±3.57)〕歲，病程3～16〔平均(9.31±2.26)〕年，平均BMI(25.46±1.59)kg/m2，FPG(10.34±1.36)mmol/L，2 h PG(14.63±1.86)mmol/L，HbA1c(9.63±1.29)%。兩組基線資料比較具有可比性(P>0.05)。

1.2診斷標準 依據中華醫學會糖尿病學分會制定《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》〔7〕中關于2型糖尿病診斷標準：FPG≥7.0 mmol/L，或者糖耐量試驗2 h PG≥11.1 mmol/L。

1.3納入標準 ①未出現2型糖尿病并發癥者；②年齡65～80歲；③與患者或其家屬簽訂知情同意書。

1.4排除標準 ①合并嚴重凝血功能異常者或者1型糖尿病患者；②存在重要臟器嚴重異常者；③對二甲雙胍或格列美脲過敏者；④存在精神異常者。

1.5剔除標準 ①未按醫囑用藥者；②中途退出者，無法判定療效者。

1.6方法 對照組：給予二甲雙胍片(藥品規格：0.5 g；生產批號：1512031；生產單位：中美上海施貴寶制藥有限公司)每次500 mg，每日3次；聯合組：在對照組基礎上聯合應用格列美脲，于早餐前30 min口服格列美脲(藥品規格：2 mg；生產批號：1508192；生產單位：賽諾菲北京制藥有限公司)2～4 mg，每日1次。兩組治療期間控制飲食，且進行適度運動，對并發癥積極處理。兩組療程均為3個月。

1.7觀察指標

1.7.1全血和血漿標本采集 分別于治療前與治療3個月抽取肘靜脈血6 ml，分置于兩管中，其中一管用于全血標本，另一管用于血漿標本，以離心半徑10 cm、2 500 r/min，離心10 min，分離血漿，于-70℃下保存待測。

1.7.2糖代謝測定 其中FPG和2 h PG以葡萄糖氧化酶法測定，HbA1c以色譜法測定。

1.7.3脂代謝測定 取1.7.1項分離血漿標本，運用全自動生化分析儀及配套試劑盒(美國Beckman庫爾特有限公司，儀器型號：AU5800)測定。

1.7.4血液流變學測定 取1.7.1項分離全血標本和血漿標本，運用血液流變儀測定全血黏度高切和低切，測定血漿纖維蛋白原(Fib)和血漿黏度水平。

1.7.5氧化應激測定 取1.7.1項分離血漿標本，運用美國Bio-rad Beckman酶標儀及配套試劑盒檢測超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)水平，檢測方法為酶聯免疫吸附試驗。

1.8統計學處理 運用SPSS19.0統計學軟件進行t及χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組糖代謝比較 治療前比較，兩組HbA1c、FPG和2 h PG水平無統計學差異(P>0.05)；相比于治療前，兩組HbA1c、FPG和2 h PG水平治療3個月均明顯下降(均P<0.05)；治療3個月比較，觀察組HbA1c、FPG和2 h PG水平均明顯低于對照組(均P<0.05)。見表1。

2.2兩組脂代謝比較 治療前比較，兩組總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和三酰甘油(TG)水平無統計學差異(P>0.05)；相比于治療前，兩組TC、LDL-C和TG水平治療3個月后均明顯下降(均P<0.05)；治療3個月比較，觀察組TC、LDL-C和TG水平均明顯低于對照組(均P<0.05)。見表2。

2.3兩組血液流變學比較 治療前比較，兩組全血黏度低切、全血黏度高切、Fib和血漿黏度水平比較無統計學差異(P>0.05)；相比于治療前，兩組全血黏度低切、全血黏度高切、Fib和血漿黏度水平治療3個月后明顯下降(均P<0.05)；治療3個月比較，觀察組全血黏度低切、全血黏度高切、Fib和血漿黏度水平均明顯低于對照組(均P<0.05)。見表3。

2.4兩組氧化應激比較 治療前比較，兩組MDA和SOD水平比較無統計學差異(P>0.05)；相比于治療前，兩組MDA水平治療3個月后明顯下降而SOD水平治療3個月升高(P<0.05)；治療3個月比較，觀察組MDA水平明顯低于對照組而SOD水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

組別HbA1c(%)治療前治療3個月FPG(mmol/L)治療前治療3個月2 h PG(mmol/L)治療前治療3個月觀察組9.54±1.326.83±1.241)10.25±1.326.79±1.011)14.52±1.9710.38±1.251)對照組9.63±1.298.14±0.891)10.34±1.367.83±0.671)14.63±1.8612.27±1.411)t/P值0.488/>0.058.583/<0.050.475/>0.058.581/<0.050.406/>0.0510.030/<0.05

與本組治療前比較：1)P<0.05，下表同

組別TC治療前治療3個月LDL-C治療前治療3個月TG治療前治療3個月觀察組5.38±0.323.26±0.471)3.86±0.542.16±0.381)3.10±0.321.46±0.281)對照組5.41±0.394.38±0.511)3.91±0.523.08±0.431)3.08±0.372.18±0.341)t/P值0.595/>0.0516.149/<0.050.667/>0.0516.032/<0.050.409/>0.0516.347/<0.05

組別全血黏度低切(mPa·s)治療前治療3個月全血黏度高切(mPa·s)治療前治療3個月Fib(g/L)治療前治療3個月血漿黏度(mPa·s)治療前治療3個月觀察組11.73±1.328.73±0.981)5.64±0.734.36±0.451)3.62±0.381.78±0.321)1.81±0.271.23±0.161)對照組12.08±1.3710.12±0.761)5.71±0.645.12±0.391)3.59±0.452.63±0.311)1.79±0.331.47±0.131)t/P值1.840/>0.0511.208/<0.050.721/>0.0512.763/<0.050.509/>0.0519.078/<0.050.469/>0.0511.642/<0.05

表4 兩組氧化應激比較

3 討 論

2型糖尿病主要是在各種致病因素，特別是環境因素、生活方式及遺傳易感性的作用下，通過漫長的病理過程形成〔8，9〕。傳統治療2型糖尿病的方法主要包括適當運動、飲食管理及口服降糖藥等。二甲雙胍是常用的一種降糖藥物，可延緩胃腸道對葡萄糖的攝入，從而抑制肝糖異生，進一步加速了糖原和脂肪的合成，提高組織對胰島素的敏感性。臨床研究報道顯示，二甲雙胍可提高2型糖尿病患者胰島素敏感性，從而發揮降血糖作用〔10，11〕。格列美脲是一種第三代磺脲類降糖藥物，具有胰內和胰外雙重作用，該藥物可促進內源性胰島素釋放，且能夠有效改善胰島素抵抗。相比于傳統磺脲類藥物，具有較強的胰外改善胰島素抵抗作用及較少刺激胰島素分泌作用，具有明顯降低血糖作用。此外，藥理發現格列美脲能夠刺激內源性胰島素分泌，其通過肝臟的首過效應，從而能夠使肝糖代謝更符合生理，進一步降低肝糖輸出〔12，13〕。本研究表明，二甲雙胍聯合格列美脲可改善糖代謝。

2型糖尿病由于持續高血糖存在，從而造成毛細血管的基底膜增厚，血流阻力加大，管腔狹窄，容易出現脂代謝紊亂〔14，15〕。本研究表明，二甲雙胍聯合格列美脲可減輕脂代謝紊亂。2型糖尿病的發病與血液流變學性狀發生異常變化密切相關。全血黏度升高主要與2型糖尿病血漿黏度異常改變及紅細胞的理化性質變化有關，并且長期處于高糖環境下，容易導致紅細胞膜的電性損壞，使紅細胞表面電荷下降，導致血細胞壓積增高，且與血液黏度呈正相關〔16，17〕。本文研究表明，二甲雙胍聯合格列美脲可改善血液流變學異常。由于飲食結構的改變及運動減少，導致人體內脂肪的堆積，引起游離脂肪酸和血糖增高，從而造成線粒體內能量轉換加快。線粒體不僅是活性氧簇作用的位點，且是活性氧簇產生的部位，氧化應激產生大量自由基，具有損傷胰島細胞DNA、脂質和蛋白質及直接氧化作用〔18，19〕。研究報道顯示，氧化應激會導致胰島素β細胞損傷和分泌降低。而MDA和SOD是評價氧化應激主要指標，且2型糖尿病患者血清MDA水平下降及SOD水平升高〔20〕。本研究表明，二甲雙胍聯合格列美脲可減輕氧化應激反應。