術前肺康復在肺癌合并慢性阻塞性肺部疾病患者中應用效果：一項隨機對照試驗的meta 分析

THI MAI NGUYEN，黃金蘭，應燕萍*，王朋朋

(1.廣西醫科大學第一附屬醫院，廣西 南寧；2.廣西醫科大學護理學院，廣西 南寧)

0 引言

肺癌是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，目前，手術是治療肺癌的主要方式，但是由于病理分期、基礎肺功能以及合并基礎疾病，肺癌患者能夠接受手術的不到30%[1]。隨著人口老齡化問題的日益加重，肺癌患者中合并COPD 疾病較也越來越多見，且增加了患者術后的并發癥發病率和死亡率[2-3]。對于準備手術的患者來說，術前身體的基礎條件如肺功能、運動耐力等對患者術后康復效果有很大的影響。肺康復(Pulmonary rehabilitation)是目前主要用于改善COPD 患者運動功能的措施，但是術前肺康復訓練還可以改善肺癌患者術前肺功能情況，增加肺癌合并COPD 患者的手術率，降低患者術后并發癥的發生[4]。盡管肺康復理念在COPD 患者中越來越成熟，但是在肺癌合并COPD 患者手術的研究參差不齊，術前肺康復中的鍛煉方式、時間地點以及結局指標也有很大差異，高華[5]等研究者對非小細胞肺癌合并COPD 患者圍手術期的綜合管理的有效性和安全性進行了meta 分析，但是其進行的是整個圍手術的肺康復，研究設計也是非前瞻隨機對照研究。因此，本研究為了提高納入文獻的質量和對術前肺康復訓練在肺癌合并COPD 患者的針對性，我們進行了一項前瞻性隨機對照的meta 分析，旨在評價術前肺康復訓練對肺癌合并COPD 患者的肺功能、運動耐力、肺部并發癥以及術后并發癥的影響。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索詞遵循關鍵詞和自由詞組合原則，檢索以下數據庫：PubMed、Cochrane Liblary、EMbase；中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫。以英文關鍵詞：(lung neoplasms OR nonsmall cell lung cancer )AND(Chronic obstructive pulmonary disease OR COPD)AND(Puhnonmy rehabilitation program)random*。中文關鍵詞：(肺癌OR 肺小細胞肺癌OR 肺腫瘤)AND(慢性阻塞性肺部疾病OR COPD)。

1.2 文獻篩選和資料提取

由2 名人員獨立閱讀文獻題名和摘要，進行初步篩選，通過閱讀題目排除明顯不符合標準的文獻，然后仔細閱讀符合納入標準的全文，存在分歧通多協商或者第三方解決。納入的文獻進行資料提取，提取的內容包括：(1)一般資料：第一作者、發表時間、國家、設計類型。(2)研究特征 納入研究人數、平均年齡、研究組與對照的干預措施、干預時間、結局指標等。(3)結局指標：FEV1、FVC、MVV、6MWT、肺部并發癥、術后住院時間。納入研究基本特征(見表1)。

1.3 文獻納入和排除標準

納入標準：①研究設計：國內外已發表的RCT。②研究對象：診斷為肺癌合并COPD 并準備進行手術的患者。③干預措施：術前進行肺康復訓練，包括藥物治療、有氧運動(步行、爬樓梯等)、耐力訓練(四肢耐力訓練)、呼吸功能鍛煉(呼吸功能訓練器、腹式呼吸、縮唇呼吸等)。④對照組：對照組進行常規的治療，未接肺康復干預措施。⑤結局指標：結局指標包括：第一秒用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、最大自主通氣量)、六分鐘步行試驗(6MWT)、肺部并發癥、術后住院時間。

排除標準：①無對照的研究；②重復發表的文章；③非隨機對照實驗、文獻綜述、個案報告；④無相關結局指標；⑤數據不完整或無法與作者取得相關數據；⑥不符合肺康復的干預方式。

1.4 文獻質量評價

納入研究由2 名研究人員獨立進行文獻的質量評價，所以納入的研究按照隨機對照試驗按照 Cochrane Handbook ( 5.1.0.2011)推薦的質量評價方法獨立進行質量評價[6]，評價內容包括： 隨機序列產生方法，是否采用分配隱藏，是否采用盲法，有無退出和失訪，基線資料可比性，有無選擇性報道。完全滿足上述標準，發生各種偏倚的可能性最小，為 A 級；部分滿足，發生偏倚的可能性中度，為B 級；完全不滿足，發生偏倚的可能性高，C 級。

1.5 統計學分析

采用Reven 5.0 軟件進行統計分析，采用I2檢驗和P 值進行統計學異質性檢驗，當P ≥0.1 和I2≤50%，表示各研究無統計學異質性，則采用固定效應模型。當P＜0.1 和I2＞50%，表示各研究有統計學異質性，則對統計異質性來源進行分析，可以通過敏感性分析、亞組分析減小異質性后再采用固定模型。計數資料采用(relative risk，RR) 95% CI 表示，計量資料采用加權均數差(weighted mean difference，WMD)及其95%可信區間(confidence interval，CI)表示，P＜0.05 表示有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過數據庫檢索到相關文獻1164 篇，去除重復發表文獻496篇，剩余668 篇，通過閱讀題目和摘要剩余64 篇，通過閱讀全文剩余31 篇，根據納入排除標準最后納入文獻11[7-17]篇，英文文獻5篇，中文文獻6 篇，均為隨機對照實驗，共納入742 例患者。文獻檢索和篩選流程(見圖1)。

2.2 文獻質量評價

根據 Cochrane Handbook ( 5.1.0.2011)評價標準對納入的11 篇隨機對照試驗進行質量評價，11 篇文獻質量等級為均B。(見表2)。

圖1 文獻檢索與篩選流程

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 FEV1

納入研究中有5 篇[8，11-12，15，17]文獻報道了術前肺康復對肺癌合并COPD 患者FEV1 的影響，隨機效應模型meta 分析結果顯示術前肺康復干預前后FEV1 有統計學異質性[RR=-0.62，95%CI(-1.18，-0.06)，P＜0.03]，各研究間異質性較大(I2=83%)通過森林圖敏感性分析發現有1 篇[15]研究與其他研究結果偏差較大，故將其排除后采用固定效應模型進行統分析，統計結果顯示異型性減小(I2=1%，排除后各研究間無統計學異質性[(I2=32%，MD=-0.07，95%CI(-0.12，-0.02)，P＜0.003]，見圖2。

2.3.2 FVC

納入研究中有4 篇[8，11-12，15]文獻報道了術前肺康復對肺癌合并COPD 患者FVC 的影響，采用固定效應模型進行統分析，結果顯示有統計學意義[(I2=26%，MD=-0.20，95%CI(-0.31，-0.10)，P＜0.002]，見圖3。

2.3.3 MVV

納入研究中有5 篇[7-8，10-12]文獻報道了術前肺康復對肺癌合并COPD 患者MVV 的影響，采用固定效應模型進行統分析，結果顯示有統計學意義[(I2=0%，MD=-7.13，95%CI(-8.22，-6.05)，P＜0.00001]，見圖4。

2.3.4 6MWT

納入研究中有4 篇[9-11，13]文獻報道了術前肺康復對肺癌合并COPD 患者MWT 的影響，隨機效應模型meta 分析結果顯示術前肺康復干預前后6MWT 有統計學異質性[MD=-55.14，95%CI(-76.20，-34.08)，P＜0.00001]，各研究存在間異質性(I2=65%)通過森林圖敏感性分析發現有1 篇[11]研究與其他研究結果偏差，故將其排除后采用固定效應模型進行統分析，統計結果顯示異型性減小(I2=0%，排除后各研究間無統計學異質性[(I2=1%，MD=-45.67，95%CI(-57.36，-33.89)，P＜0.00001]，見圖5。

2.3.5 肺部并發癥

納入研究中有8 篇[7-12，15-16]文獻報道了術前肺康復對肺癌合并COPD 患者肺部并發癥的影響，采用固定效應模型進行統分析，結果顯示術前肺康復能降低肺癌合并COPD 患者肺部并發癥的發生，差異有統計學意義[(I2=0%，OR=-0.38，95%CI(-0.28，-0.52)，P＜0.00001]，見圖6。

2.3.6 術后住院時間

8 篇[7-12，14，16]納入研究中有篇文獻報道了術前肺康復對肺癌合并COPD 患者術后住院時間的影響，采用固定效應模型進行統分析，結果顯示術前肺康復能縮短肺癌合并COPD 患者術后住院時間，差異有統計學意義[(I2=14%，MD=-2.06，95%CI(-2.49，-01.63)，P＜0.00001]，見圖7。

3 討論

3.1 術前肺康復在肺癌合并COPD 患者中的應用

肺康復訓練是一項多學科綜合干預的措施，肺康復在慢性呼吸系統疾病中已經有相關的循證依據，表明肺康復訓練能夠改善患者的運動耐力和生活質量[18]。但是，肺癌合并COPD 患者不管在手術風險上還是在術后并發癥方面都面臨很大的挑戰，由于心肺功能較差，故也是術后并發癥的高危人群[19]。因此，為肺癌合并COPD 患者盡可能的爭取手術，提高患者心肺功能，降低術后肺部并發癥的風險成為當下重要的課題。肺康復概念是2007 年美國胸外醫師協會和美國肺康復協會(ACCP/AAVCPR)推薦的A級循證證據[20]，肺康復訓練包括藥物康復、呼吸康復和運動耐力康復組成，肺康復訓練是綜合性的，其中運動訓練是肺康復的核心[21]。另一方面，術前肺康復訓練能改善患者術后肺功能為不能耐受手術治療的患者提供了手術的機會，但是也有可能會因為肺康復從而拖延手術時間而錯過手術機會[22]。但現在很多研究術前肺康復的時間大多集中在2 周到4 周，雖然術前鍛煉的時間很短，但也能給患者術后康復帶來理想的效果。

3.2 meta 分析結果

3.2.1 術前肺康復訓練對肺癌合并COPD 患者肺功能的影響

本研究納入肺功能的主要指標包括FEV1、FVC、MVV 這幾個肺功能指標，由于納入的RCT 文章數量有限，故在所納入的研究中只有何麗、賀斌[8,11]兩人的結局指標納入動態肺功功能，Stefanell[23]報告了肺一氧化碳彌散率(DLCO%)和19 最大攝氧量(VO2：max)結局指標，但是根據高華[5]等在非小細胞肺癌合并COPD 患者在圍手術期綜合管理的安全性和有效性的meta 分析中，對動態肺功能進行了分析，結果表明圍手術期綜合患者對肺一氧化碳彌散率(DLCO%)和每分鐘靜息最大通氣量(VEmax)無統計學意義。陳柯宇[24]等人在術前肺康復在肺癌患者應用效果的meta 分析中也表明，術前康復訓練能改善患者的肺功能狀態，本研究的出的結論一致。

表1 納入研究基本特征

表2 RCT 質量評分

3.2.2 術前肺康復訓練對肺癌合并COPD 患者運動耐力的影響

6 分鐘步行試驗被用來檢測患者運動耐力的指標之一，已被廣泛的運用與臨床研究，國外學者Mujovic[25]等人研究者對肺癌合并COPD 患者進行了短期的術前肺康復訓練，結果表明在接受肺康復訓練后患者的運動耐力得到改善。最新研究Rispoli[26]等人對59 名肺癌合并COPD 患者進行了4 周的有氧運動加無氧運動的干預，干預前后6MWT 的結果是由術前300±30.3 米增加到術后328±14.5 米。這些研究更加肯定了術前肺康復治療能提高肺癌合并COPD 患者的運動耐力。

3.2.3 術前肺康復訓練對肺癌合并COPD 患者術后住院時間和肺部并發癥的影響

肺癌患者行肺葉切除術后使有效呼吸面積減小，術后肺功能受到損傷，肺通氣換氣通能下降，再加之COPD 患者由于氣流受限，肺泡低通氣，血氧功能出現損壞，會嚴重影響患者的呼吸功能，手術加上疾病的影響更是會讓患者術后肺部并發癥的發生率增加。術前肺康復作為快速康復的重要內容，而術后并發癥這一結局指標也是判斷肺康復成功與否的關鍵。在本研究中，共納入11篇RCT 文獻，其中有8 篇文獻把術后肺部并發癥和7 篇文獻把術后住院時間作為肺康復的結局指標，Meta 分析結果顯示術前肺康復訓練較常規治療能降低患者術后并發癥的發生和縮短術后住院時間，加速患者康復。

圖2 術前肺康復對肺癌合并COPD 患者FEV1 的meta 分析

圖3 術前肺康復對肺癌合并COPD 患者FVC 的meta 分析

圖4 術前肺康復對肺癌合并COPD 患者MVV 的meta 分析

圖5 術前肺康復對肺癌合并COPD 患者6MWT 的meta 分析

圖6 術前肺康復對肺癌合并COPD 患者肺部并發癥的meta 分析

圖7 術前肺康復對肺癌合并COPD 患者術后住院時間的meta 分析

3.3 本研究的局限性

本研究的局限性包括以下幾點：(1)本研究納入RCT 為的樣本量不足且為說明樣本量的估計；(2)本研究納入文獻的術前肺康復干預方式參差不齊，肺康復的干預的方式不一，沒有統一明確的肺康復方案；(3)術前肺康復干預的時間不一；(4)納入的RCT 有部分沒有提到具體隨機的方法、分配隱藏以及盲法，可能會對結果產生影響。

綜上所述，本研究結果顯示，術前肺康復訓練較常規治療能提高患者肺功能、運動耐力以及肺部并發癥和住院時間。因此，術前肺康復訓練有望成為肺癌合并COPD 患者的術前輔助治療，但是還需要更多大樣本、多中心和高質量的RCT 研究，以及規范統一的肺康復方案，為以后在臨床的實踐運用提供依據。