HBV/HCV 共感染患者臨床特點分析

王勇，秦波

(重慶醫科大學附屬第一醫院感染科，重慶)

0 引言

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染是導致全球慢性肝臟疾病的主要原因。據世界衛生組織估計，全球約有超過3.5 億人感染了HBV，而HCV 感染者人數約為1.7 億[1]。由于相似的傳播途徑，HBV/HCV 共 感 染(hepatitis B and C viruses coinfection)并 不 少 見。HBV/HCV 共感染患者發生肝硬化和HCC 風險較單感染患者顯著升高[2]。但共感染患者肝臟損害情況及病毒模式頗受爭議。本研究旨在分析HBV/HCV 共感染與單感染患者臨床特征的異同。現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究采用重慶研究院醫學數據智能平臺數據庫搜索，限定時間范圍為2015 年1 月至2019 年12 月。并且排除資料缺失及合并其它肝炎病毒感染的患者。按照診斷依據共隨機選取了HBV/HCV 共感染患者100 例，HBV 單感染患者100 例，HCV單感染患者100 例。HBV/HCV 共感染患者的診斷依據：HBsAg和(或) HBV DNA 載量可檢出且HCV RNA 載量可檢出。HBV單感染患者的診斷依據：HBsAg 和(或)HBV DNA 載量可檢出且抗-HCV IgG 陰性。HCV 單感染患者的診斷依據：HCV RNA 載量可檢出。

1.2 數據收集

根據診斷依據收集患者一般資料、肝功能指標及凝血功能指標。并根據公式計算患者FIB-4 指數。計算公式為FIB-4 指數=Age*AST/(PLT*)。

1.3 統計學處理

所用數據使用SPSS 25.0 統計分析軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示。對符合正態分布且方差齊性資料組間比較采用t 檢驗，對不符合正態分布和方差不齊資料組間比較采用秩和檢驗，對計數資料組間比較采用檢驗，對兩組間的相關性使用spearman 相關分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者的臨床基本資料對比

HBV/HCV 共感染組與HCV 單感染組相比年齡更小、男性比例更高，而與HBV 單感染組無差異。三組WBC、Hb 水平無差異。HBV/HCV 共感染組較單感染組PLT、Alb、PTA，Glb、ALT、AST、TBil、FIB-4 指數均升高，差異均有統計學意義。見表1。

2.2 三組患者的血清病毒載量對比

HBV/HCV 共感染組HBV 病毒載量低于單感染組(P＜0.001)，而HCV 病毒載量與單感染組無統計學差異(P=0.43)。見表2。

2.3 HBV/HCV 共感染組與HBV 單感染組病毒標志物對比

HBV/HCV 共感染組乙肝表面抗原滴度、HBeAg 陽性率、HBV DNA 陽性率均顯著低于單感染組(P＜0.001，P=0.004，P＜0.001)。兩組HBeAb 陽性率無統計學差異(P=0.861)。見表3。

2.4 HBV/HCV 共感染組與HBV 單感染組HBsAg、HBV DNA 的相關分析

在HBV 單感染組中，HBsAg 水平與HBVDNA 載量之間存在明顯的正相關性(r=0.758，P＜0.001)。而在HBV/HCV 共感染組中，這種相關性減弱(r=0.434，P=0.049)。

2.5 HBV/HCV 共 感 染 組HCV RNA 與HBsAg、HBV DNA的相關分析

在HBV/HCV 共 感 染 組 中HCV RNA 水 平 與HBsAg 和HBVDNA 水平之間均不具有相關性(r=0.082，P=0.723；r=0.27，P=0.237)。

表1 三組患者基本臨床特征

表2 三組患者的血清病毒載量

表3 HBV/HCV 共感染組與HBV 單感染組病毒標志物

3 討論

本研究結果顯示，HBV/HCV 共感染患者組與HBV 單感染患者年齡相仿，而比HCV 單感染患者年齡較小。其可能原因為HBV 感染發展更快，患者存在較HCV 感染更明顯的肝功能損害的臨床癥狀，使其更易重視身體不適及更早就診。但Li-Bo Yan等[3]的研究發現HBV/HCV 共感染的患病率隨年齡的增長而增加，且多因素回歸分析顯示HBV/HCV 共感染與年齡獨立相關。與本研究結果不符，可能原因為Li-Bo Yan 等的研究對象為全國28 所大學附屬醫院門診的患者，而本研究僅納入了重慶地區的患者，HBV/HCV 均以輸血為病毒傳播的主要途徑，但是重慶地區既往吸毒人員比例高于全國平均水平，故通過吸毒途徑傳播的HBV/HCV比例更高，這可能是重慶地區HBV/HCV 共感染患者年齡分布不同于其它地區的原因。

本研究結果顯示，HBV/HCV 共感染患者雖然HBV DNA 載量更低，但其ALT、AST、TBil、Glb、FIB-4 指數水平均顯著增高，且PLT、Alb、PTA 水平顯著下降。這提示共感染患者存在更嚴重的肝臟損害及肝纖維化表現，此結論與張寧等[4]的研究結果相類似。Zarski 等[2]采用Knoell 評分、肝臟組織學檢查、肝硬化發生率等比較HBV/HCV 共感染患者及單感染患者，也發現共感染患者肝臟損害及肝纖維化表現更嚴重。原因可能為兩種病毒均發揮各自的致病作用，導致肝臟損害的積累效應，使得共感染患者表現出更嚴重的肝臟損害及肝纖維化。但目前研究均為橫斷面研究，缺少連續肝活檢的縱向研究，以評估合并感染的受試者的纖維化進展速度。

本研究結果顯示，HBV/HCV 共感染組乙肝表面抗原滴度、HBeAg 陽性率、HBV DNA 陽性率均顯著低于單感染組，這表明HCV 與HBV 可能存在競爭關系。并且在本研究中，HBV 單感染組HBsAg 水平與HBV DNA 載量之間存在明顯的正相關性，而這種相關性在共感染組中減弱了。并且共感染組中HCV RNA 與HBsAg、HBV DNA 不具有明顯關聯。這同樣提示了這種競爭關系。Wiegand SB 等[5]的研究也表明，與接受核苷類似物治療的HBV 單一感染患者相比，HBV/HCV 共感染患者HBsAg 水平較低，且與低復制型HBsAg 攜帶者相當。Schuttler CG 等[6]的研究表明，HCV 的這種抑制作用與其基因型有關，在基因1 型中該復制作用更為明顯。多項研究[7-8]表明HCV 核心蛋白是HBV/HCV 共感染患者體內HBV DNA 聚合酶活性受到抑制的原因。而Wan-Ting Yang 等[9]對111 名HBV/HCV 共感染患者及與之在病毒因素和宿主因素匹配的HBV 單感染患者進行了10 年的隨訪研究。發現HCV RNA 水平與HBsAg 水平降低無關，僅在ALT 水平較高的HBV/HCV 共感染患者中，HBsAg 水平降低的機會會增加。因此推論HCV 感染導致的肝臟壞死性炎癥，改變了肝臟微環境，使得機體產生更強的免疫反應，可能是共感染患者HBsAg 水平降低甚至清除的原因。在HBV 單感染患者中，HBsAg 的清除通常表示預后良好。而Wan-Ting Yang 的研究卻提示對于HBV/HCV共感染患者來說，即使在HBsAg 清除后，其疾病進展的風險依然很大。可能是因為cccDNA 在HBsAg 清除后甚至在血清轉化為抗-HBs 后仍然存在于肝臟中，在之后的治療中可能因機體免疫系統紊亂等因素再次激活HBV，導致急性肝功能損害甚至急性肝功能衰竭。

既往許多病例研究[10-12]均表明HBV/HCV 共感染與肝癌風險增加有關。Benvegnu[10]等人對290 名肝硬化患者進行了前瞻性研究，通過單變量和多變量分析發現，HBV/HCV 共感染是發生肝癌的獨立預測因子。Donato 等[13]為探討HBV/HCV 共感染對發生肝癌的影響，進行了一項共納入32 項病例對照研究的薈萃分析。結果顯示，HBV/HCV 共感染患者發生肝癌的相對危險度(OR=165)明顯高于單純HBV 感染(OR=22.5)和單純HCV 感染(OR=17.3)。也有研究[14]表明，更高的FIB-4 指數與肝癌的發生有關。本研究對HBV/HCV 共感染患者及單感染患者均進行了FIB-4 指數計算，發現HBV/HCV 共感染患者明顯高于單感染患者，這提示HBV/HCV 共感染患者肝癌風險高于單感染患者，但本研究并未進行縱向研究隨訪各組患者結局。因此建議HBV/HCV共感染和已知或懷疑肝硬化的患者需更頻繁地進行甲胎蛋白和肝臟影像學檢查。

意大利一項多中心縱向隨訪研究[15]表明，共感染患者的病毒學模式差異很大，并且會隨著時間推移而變化。而且Astrid Marot等[16]的研究表明，在HBV/HCV 共感染患者中那些HCV-RNA 陰性患者與HCV-RNA 陽性患者存在同樣的肝纖維化及肝硬化患病率。但本研究僅包含部分病毒學模式患者，故結論可能存在一定的偏差。

綜上所述，盡管HBV/HCV 共感染患者表現出低的HBV-DNA載量以及HBsAg 水平，但肝功能損害及肝纖維化程度卻更加明顯，且HCV 可以干擾HBV DNA 的復制。臨床上對于該人群需予以早期診斷，并且在開始抗病毒治療前需對共感染患者進行詳細的血清學和病毒學評估，以便及時采取有效治療措施。本研究對于了解HBV/HCV 共感染患者的臨床特征有一定的參考價值，為指定相應的防治措施提供了依據。