全乳暈腔鏡手術與傳統開放手術治療甲狀腺癌臨床效果的Meta分析

侯建忠，張穎超，樊友本，伍 波

(上海交通大學附屬第六人民醫院普通外科，上海，200233)

近年，全球甲狀腺癌的發病率持續增加[1]。甲狀腺癌的發病以女性居多[2]。分化型甲狀腺癌為最常見的甲狀腺癌病理類型，約占甲狀腺癌的90%以上[3]。手術是治療分化型甲狀腺癌的重要手段及有效方法[4]。傳統開放甲狀腺手術是甲狀腺癌患者的標準手術，但術后不可避免地會在頸前部留下手術瘢痕，影響美觀。近年，不同入路的腔鏡甲狀腺術式在國內外得到了廣泛開展與應用[5-7]。其中，全乳暈入路切口集中在乳暈周邊，手術疤痕在乳暈與皮膚交界處，且因張力小，胸部僅遺留微小疤痕，取得了良好的美容效果。對于全乳暈腔鏡入路治療分化型甲狀腺癌能否達到開放手術的效果，不少學者仍持有懷疑態度。目前，國內外已有不少學者進行了關于全乳暈腔鏡入路與傳統開放手術治療分化型甲狀腺癌的對照研究。因此本文通過Meta分析的方法比較全乳暈腔鏡入路與傳統開放手術治療分化型甲狀腺癌的療效，以期為臨床實踐提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 數據庫及檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、Ovid MEDLINE等外文數據庫，以及中國知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻等中文數據庫，時間限定為2020年1月前，檢索語種為中英文，同時追溯納入文獻的參考文獻。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式，通過多次預檢索后確定。英文檢索詞包括thyroid cancer、surgery、complete areolar、complete areolar approach、open surgery、endoscopic thyroidectomy；中文檢索詞包括甲狀腺癌、手術、全乳暈、全乳暈腔鏡入路、開放手術、腔鏡甲狀腺手術。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)研究類型：公開發表的隨機對照試驗及非隨機對照研究，不論是否采用分配隱藏及盲法；僅限中、英文文獻；重復發表的文獻，選取發表時間最近的1篇。(2)干預措施：使用全乳暈腔鏡入路與傳統開放手術治療的分化型甲狀腺癌。(3)結局指標：手術時間、中央區淋巴結清掃數量、術后引流量、術后住院時間、術后出血、術后感染、術后聲嘶、術后暫時性低鈣血癥及術后復發。排除標準：(1)非全乳暈入路腔鏡手術；(2)腔鏡手術治療的甲狀腺良性腫瘤或非分化型甲狀腺癌；(3)文獻未提供具體數值或數據無法提取；(4)文獻測量指標不包含上述指標中的主要測量指標；(5)綜述、信件、會議摘要等；(6)重復出現的文獻。

1.3 資料篩選、數據提取 兩名研究者獨立按納入與排除標準篩選文獻并交叉核對，意見不一致時通過討論解決。首先使用Endnote文獻管理軟件去除重復文獻；通過閱讀文獻題目與摘要，排除明顯不符合標準的文獻；閱讀全文，確定最終納入的文獻。收集研究類型及研究對象的一般信息，如文獻作者、發表年限、研究類型、納入研究樣本量、主要結局指標等。如文獻中未報道相關數據，則首先查看文獻中是否已提供完整原始數據或其他計算值，重新計算平均值與標準差。文獻中未提供相關數據則嘗試聯系作者索取原始數據，如作者未回應或拒絕提供原始數據則按未報道相關數據處理。

1.4 質量評價 納入的隨機對照研究采用改良Jadad 評分標準進行質量評估，納入的非隨機對照研究采用紐卡斯爾-渥太華風險評分量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)進行質量評價。

1.5 統計學處理 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3統計軟件進行Meta分析。首先對多項研究結果進行異質性檢驗，若多個同類研究具有同質性(P>0.10，I2<50%)，則采用固定效應模型計算合并統計量。若P<0.10，I2>50%，認為研究間存在較大異質性，采用隨機效應模型合并分析；I2>75%，則根據研究設計進行亞組分析。連續變量以均數差(mean difference，MD)或標準化均數差作為效應量指標，二分類變量以比值比(odds ratio，OR)作為效應量指標，各效應量均以95%可信區間(confidence interval，CI)表示。無法進行數據合并的，采用描述性分析。最終結果采用森林圖表示，并用漏斗圖判斷是否存在發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻篩選及資料提取結果 最終納入8篇回顧性研究[8-15]，共1 095例患者，其中全乳暈腔鏡入路組453例，傳統開放手術組642例。文獻篩選流程見圖1，納入研究的一般資料及患者基本資料見表1。研究[8-15]患者行單側(或雙側)甲狀腺切除+中央區淋巴結清掃，均未行頸側區淋巴結清掃；兩種術式的手術范圍選擇差異無統計學意義。納入的研究質量評分見表1，采用NOS評分對納入的研究進行質量評價，評分均≥7分。

表1 納入研究的基本特征

作者年份國家研究類型組別例數(n)性別(n)女男年齡(歲)隨訪時間(月)NOS評分選擇可比性結果總分Sun等[8]2019中國回顧性全乳暈組1191031634.59±7.694～21????????8開放組28916512445.18±11.47許志亮等[9]2019中國回顧性全乳暈組48-36.25±7.37-???????7開放組87-47.23±11.09彭瑤等[10]2018中國回顧性全乳暈組5656036.3±7.63～24????????8開放組5654238.6±8.1夏恒等[11]2019中國回顧性全乳暈組4035545.54±4.62-???????7開放組4036446.63±5.01陳昌波等[12]2019中國回顧性全乳暈組2822638.2±5.134.1±3.8????????8開放組3528740.4±6.836.7±4.3李少卿等[13]2019中國回顧性全乳暈組4440429.61±6.0512?????????9開放組4438632.07±7.75宮毅等[14]2019中國回顧性全乳暈組72502236.4±12.720.1±5.6????????8開放組45212436.2±11.620.6±5.3康鴻斌等[15]2019中國回顧性全乳暈組46341237.6±8.5-???????7開放組46351138.1±9.4

2.2 Meta分析結果

2.2.1 手術時間的比較 共8篇文獻報道了手術時間[8-15]，異質性檢驗發現，各實驗研究同質性較差(P<0.00001，I2=98%)。采用隨機效應模型分析，結果顯示兩組手術時間差異有統計學意義(MD=35.27，95%CI=17.63～52.91，P<0.0001)，見圖2。

2.2.2 術中出血量的比較 共7篇文獻報道了術中出血量[9-15]，異質性檢驗發現，各實驗研究同質性較差(P<0.00001，I2=98%)。采用隨機效應模型分析，結果顯示兩組術中出血量差異有統計學意義(MD=-9.89，95%CI=-18.19～-1.60，P=0.02)，見圖3。

2.2.3 清掃中央區淋巴結數量的比較 共7篇文獻報道了清掃中央區淋巴結數量[8-14]，異質性檢驗發現，各研究同質性較好(P=0.13，I2=39%)。采用固定效應模型分析，結果顯示兩組清掃中央區淋巴結數量差異無統計學意義(MD=0.06，95%CI=-0.06～0.18，P=0.32)，見圖4。

2.2.4 術后引流量的比較 共6篇文獻報道了術后引流量[8-9,11-12,14-15]，異質性檢驗發現，各研究同質性較差(P<0.00001，I2=99%)。采用隨機效應模型分析，結果顯示兩組術后引流量差異無統計學意義(MD=8.44，95%CI=-13.47～30.35，P=0.45)，見圖5。

2.2.5 術后住院時間的比較 共3篇文獻報道了術后住院時間[8,11,14]，異質性檢驗發現，各實驗研究同質性較差(P<0.00001，I2=99%)。采用隨機效應模型分析，結果顯示兩組術后住院時間差異無統計學意義(MD=-0.90，95%CI=-2.63～0.83，P=0.31)，見圖6。

2.2.6 術后并發癥的比較 (1)術后出血：3篇研究報道了術后出血[11,14-15]，異質性檢驗發現，各研究同質性較好(P=0.49，I2=0)。采用固定效應模型分析，結果顯示兩組術后出血量差異無統計學意義(OR=0.43，95%CI=0.10～1.79,P=0.24)，見圖7。(2)術后感染：共6篇文獻報道了術后感染[9-12,14-15]，異質性檢驗發現，各研究同質性較好(P=0.74，I2=0)，采用固定效應模型分析，結果顯示兩組在術后感染方面差異無統計學意義(OR=0.43，95%CI=0.14～1.30，P=0.13)，見圖7。(3)術后聲嘶：共6篇文獻報道了術后聲嘶[8-12,14]，異質性檢驗發現，各研究同質性相對較好(P=0.81，I2=0)。采用固定效應模型分析，結果顯示兩組術后聲嘶發生率差異無統計學意義(OR=0.60，95%CI=0.24～1.48，P=0.26)，見圖7。(4)術后暫時性低鈣血癥(術后手足麻木)：共5篇文獻報道了暫時性低鈣血癥(術后手足麻木)[9-12,14]，異質性檢驗發現，各研究同質性較好(P=0.99，I2=0)。采用固定效應模型分析，結果顯示兩組術后暫時性低鈣血癥(術后手足麻木)發生率差異無統計學意義(OR=0.59,95%CI=0.31～1.10,P=0.10)，見圖7。

2.3 發表偏倚 以術后并發癥作為參考，采用漏斗圖形式評估納入文獻的發表偏倚。結果顯示，術后并發癥相關散點大致對稱分布于縱軸兩側，且分布于漏斗圖內，提示發表偏倚的風險較小(圖8)。

3 討 論

甲狀腺手術后為避免頸部留有瘢痕，目前已開展了多種腔鏡手術入路。完全腔鏡甲狀腺手術根據入路又分為鎖骨下入路、耳后入路、腋窩入路、腋窩乳暈入路、胸乳入路、經口腔前庭入路、全乳暈入路等[5-7,16]。全乳暈入路腔鏡甲狀腺切除術最初用于治療甲狀腺良性腫瘤，隨著技術水平的提高，很快被用于甲狀腺癌的治療。目前，全乳暈入路腔鏡甲狀腺切除術的應用日益增多，適應證越來越廣泛，從中央區淋巴結清掃到頸側區淋巴結清掃均有報道[17-18]。

本Meta分析結果顯示，與開放手術相比，全乳暈入路組手術時間相對較長，可能增加患者的麻醉時間與麻醉費用。其主要原因可能與腔鏡甲狀腺手術操作空間小、器械間容易“打架”等相關。手術初期，操作困難，手術時間較長，掌握腔鏡下甲狀腺的解剖及空間結構變化、選擇正確的手術路徑、配合手術技巧可大大縮短學習曲線[19]。作者認為，隨著經驗積累及技術改進，手術時間會逐漸縮短。全乳暈入路組術中出血量少于開放組。由于腔鏡手術視野的放大原理，視野較開放手術更加清晰，腔鏡手術精細程度明顯高于開放手術。但腔鏡術中的輕微出血都可能導致腔鏡視野模糊、止血困難、副損傷甚至被迫中轉開放，操作過程中術者需更加細致地處理每一處可能引起出血的風險[19-20]。盡管全乳暈入路組游離皮瓣范圍較開放組大且引流管潛行長度最長，但兩組在術后引流量方面差異無統計學意義(P>0.05)，術后住院時間差異亦無統計學意義(P>0.05)。

目前對于全乳暈入路腔鏡甲狀腺手術治療分化型甲狀腺癌能否達到傳統開放手術中央區淋巴結清掃的范圍尚存有爭議，由于胸骨柄及鎖骨頭的遮檔使得經胸前途徑中央區淋巴結的清掃變得困難[19-20]。本研究納入的文獻中，腫瘤類型多為甲狀腺乳頭狀癌。大多數甲狀腺乳頭狀癌患者經過傳統模式治療后預后良好，但在少數情況下，甲狀腺乳頭狀癌會轉移至頸部或遠處淋巴結，導致手術難度增加，并可能增加患者二次或多次手術的風險，影響預后[4,21]。部分甲狀腺乳頭狀癌患者早期即可發生頸部淋巴結轉移，尤其中央區淋巴結轉移，且中央區淋巴結轉移與術后復發及遠處轉移密切相關[4,22]。中央區淋巴結清掃數量可間接反映手術的徹底性。本研究發現，全乳暈腔鏡組與傳統開放手術組中央區淋巴結清掃數量差異無統計學意義。

本Meta分析結果顯示，兩種術式的術后出血、感染、聲嘶、暫時性低鈣血癥(術后手足麻木)等并發癥發生率差異均無統計學意義。作者認為，因腔鏡具有放大作用，視野清晰，操作較傳統開放手術更精細，腔鏡甲狀腺手術通過無血管解剖間隙進行分離，利于對血管、喉返神經、甲狀旁腺等重要組織結構的保護，可達到與開放手術相同的效果。

關于術后復發，7篇文獻[8-12,14-15]未進行報道或隨訪期間無復發病例，僅1篇文獻[13]具體報道了復發情況，全乳暈入路組復發率為2.27%(1/44),開放手術組復發率為6.82%(3/44)。由于各研究的隨訪時間不同，未對術后復發情況進一步分析。

本研究也存在一定不足：(1)納入文獻均為回顧性研究，且納入文獻及樣本量偏少；(2)本研究未分析與腔鏡操作相關的特殊并發癥包括皮瓣淤血及皮膚穿透傷、高碳酸血癥、皮下氣腫、腫瘤種植等；(3)納入研究的術者操作技術與步驟必然影響研究結果；(4)缺乏全乳暈腔鏡手術治療分化型甲狀腺癌大量長期連續性隨訪數據，也影響其臨床效果的判斷，具體臨床療效尚需進一步通過大樣本、高質量、長隨訪的隨機對照研究證實。

綜上所述，全乳暈入路腔鏡甲狀腺癌手術雖然手術時間較長，但術中出血量較少，且在中央區淋巴結清掃數量、術后引流量、術后住院時間、術后出血、術后感染、術后聲嘶、術后暫時性低鈣血癥及術后復發等方面均可達到與傳統開放手術相同的效果，是安全、可行的，可作為甲狀腺外科的重要術式選擇。