制藥工藝中冷凍干燥技術的應用研究

富愛鵬

（黑龍江省黑寶藥業股份有限公司，黑龍江 牡丹江 157000）

在食品藥品的保鮮護色等方面，冷凍干燥技術的應用具有十分重要的作用，同時這種技術作為較為成熟的高新加工技術，廣泛地應用于食品藥品深加工階段，并且國內外對于這種技術也進行了深入且廣泛的研究。相對于其他技術來說，運用冷凍干燥技術進行生產的藥物，其生物活性和穩定性更為理想，因此藥品生產企業在條件允許的情況下，都會優先運用冷凍干燥技術進行生產。雖然這種技術目前仍然受到一些因素的制約，但是仍然是一種高效的藥品生產工藝。

1 冷凍干燥技術的工作原理及特點

首先，冷凍干燥工藝的過程需要完成原材料的準備、預凍、升華干燥、解吸干燥和密封保存幾個步驟，并且在生產過程中需要嚴格按照相關要求完成各個環節。通過總結生產經驗我們發現，每一個生產環境中出現質量問題，都會對后續的生產造成不同程度的影響。所以，就需要藥廠生產人員嚴格按照標準要求開展生產，對每一個環節的加工產品都進行嚴格把關，一旦發現有質量問題產品出現，就需要及時剔除這些產品。如果大批量出現存在質量問題的藥品時，也需要技術人員對生產線進行維護和調試，從而找到引發質量問題出現的原因。

冷凍干燥技術的應用原理為通過低溫作用，凍結藥品溶液，并讓藥品在真空環境下完成升華干燥環節，在這個環節中，需要同時去除藥品中存在的冰晶，然后藥品中的結合水則通過解吸干燥的方式去除，溫度的控制主要依賴于對水的狀態進行控制。在我國食品制造行業中，這種技術已經廣泛并深入應用，同時我們也發現，冷凍干燥技術的應用能夠有效延長食品藥品的保鮮時間，從而為長距離運輸創造有利條件。相比食品行業，藥品對于產品的變質問題更為重視，并且部分特殊藥物本身需要特殊的存儲條件，同時醫療用藥對于藥品的質量也有較高的要求，因此將冷凍干燥技術應用在藥品生產過程中，能夠有效拓寬藥品的存儲條件，為患者造福，也為醫學研究、藥學研究創造有利條件。但是，作為藥品生產企業，仍然需要對該技術現存的問題進行處理和優化，從而進一步降低該技術的生產成本。

2 影響藥品冷凍干燥技術的因素以及優化途徑

明確影響藥品冷凍干燥技術的因素，是制定優化途徑的有效措施，同時，明確這些因素也是冷凍干燥技術優化創新過程中的重點、難點所在。所以，該節對于以上內容進行了簡要的分析和介紹。

2.1 藥品準備階段

制藥原材料的質量將直接影響后續生產過程以及產品的質量，所以在藥品準備階段，應該嚴格按照相關技術標準對藥品原材料進行篩選。在實際工作中，管理人員和技術人員也需要嚴格按照工藝要求對藥品原材料進行檢測，嚴禁不合格的原材料進入生產區域。同時，企業還需要通過優化管理制度等方式強化企業質量管理體系，讓質量管理體系真正體現其質量控制作用。其次，對于原材料供應商的資質也需要定期進行調查和分析，選擇能夠生產出優質原材料的企業。另外，在加工之前，也需要對原材料本身的性質進行確定，從而為后續工藝參數的確定提供參考和借鑒。在實驗過程中，需要做好原材料質檢試驗原始數據的記錄工作，以備后續產品溯源工作使用。

2.2 藥液預凍階段

藥液預凍是完成藥品準備工作后第一項工作，該工藝環節的主要目的是讓藥液中的結合水與自由水得到有效的固化，讓藥品能夠處于穩定的性能，也讓其物質結構處于合理的狀態。如果藥液預凍工藝存在質量問題，那么就會導致藥品凍結不實問題的出現，對冰晶的大小以及形態造成影響。而冰晶的大小、形態又是影響后續工藝的主要因素，并且會影響藥品的干燥質量和速率。在預凍階段，需要對溫度和機械進行有效的控制。這就需要技術人員能夠在生產過程中實時關注結晶狀態，并通過對機械、溫度進行控制的方法，讓藥液中的結晶水平保持在正常的范圍內。通過總結生產實際我們發現，這一階段的工藝難度較高，需要采用自動化的控制方式或者由經驗豐富的技術人員進行操作[1]。

由于溶液的溶質和溶媒會有一定的區別，所以溶液的冰點和沸點也有一定的差異。同時，隨著溶質濃度的變化，其冰點和沸點也會發生變化。例如，水溶液的凝結就和純水有著較大的區別。因此不會在某一固定溫度下發生凝結并成為固體，溫度降低到一定水平后，溶液中才會吸出，并且晶體的數量會隨著溫度的降低而不斷增加，直至溶液全部凝結。所以，溶液一般是在一定的溫度范圍內出現凝結過程的。在這個過程中，會形成一種同時存在溶質晶體和冰晶體的共晶混合物，這一溫度點被稱為溶液的共晶點溫度。通過對溶液凍結的過程進行觀察，我們發現這也是一個放熱的過程，在藥液預凍階段則需要通過了解溶液凍結過程相關溫度來控制工藝過程，一般來說，需要按照溶液的冷凍曲線對工藝流程進行控制，具體如圖1所示。

圖1 某溶液的冷凍曲線

2.3 升華干燥環節

通過升華，能夠有效去除結晶品中所存在的水分。在該階段，通過技術人員將預凍藥品放入凍干箱之后，需要開啟真空泵，從而讓捕水器和干燥箱內的真空度能夠滿足冷凍干燥的要求，同時需要提升加熱板的溫梯度，使藥品能夠獲得完成冰晶升華的熱量。因此，技術人員需要通過控制真空度和溫度等參數的方式對凍干藥品的質量進行控制。一般來說，真空度需要控制在10 Pa～30 Pa，否則會影響熱量傳導；在溫度適宜的情況下，升華速率也能得到有效的提升。一般來說，需要將捕水器的溫度控制在40℃以下，擱板溫度則需要控制在-10℃～10℃。最后，技術人員需要確定藥品的比熱容，并確定各個步驟的比熱容數值，從而為進一步控制水分去除量提供參考，達到最佳的干燥效果[2]。

通過實際生產我們發現，壓力對于升華干燥環節的效率也會產生一定的影響，因此需要對該過程進行控制。目前，有學者對注射用鹽酸地爾硫草、注射用銀杏內酯、注射用苦參素3種藥物的升華干燥環節的壓力控制進行了研究，并得到了如下數據。表1為同一產品壓力控制前后生產周期的數據對比。

表1 同一產品壓力控制前后生產周期的數據對比（h）

通過表1中的數據我們可以看出，通過壓力控制，能夠進一步提升升華干燥的速度，但是不同藥物的作用效果是不同的，總體來說，壓力控制后的生產周期都能縮短到原來的1/2。因此，在實際操作過程中，仍然需要結合具體藥物的應用情況優化生產工藝。

2.4 解析干燥環節

解析干燥環節則是去除結構水的有效方法，具體來說，需要先提高擱板的溫度，另外還需要調整控制箱內的真空度，從而讓產品溫度得到有效的控制。一般來說，凍干箱內的真空度需要維持在10 Pa～30 Pa，并且該狀態需要保持到干燥階段完成。在干燥結束之前的2～3 h中，需要將凍干箱的真空度調整到2 Pa～3 Pa，同樣保持該狀態直到解析干燥結束[3]。

通過分析生產實踐案例我們發現，藥品成分、物化結合水比例、共熔點會對解吸凍干時間產生一定的影響，另外，凍干機性能以及真空度同樣也會產生類似的影響。所以，在選擇藥品、凍干機等過程中，需要企業能夠充分考慮到這些因素，并能夠對操作流程進行有效的控制和管理，進而保證產品的最終質量。

2.5 密封保存環節

密封保存環節雖然沒有較高的技術要求，但是密封保存對于藥品的運輸和貯存來說同樣有重要的意義。所以，在實際生產過程中，應該嚴格按照相關技術要求進行產品密封保存工作。具體來說，應該對保存藥品的容器進行質量檢測，避免選用會與藥品發生反應的容器。由于部分藥物需要避光保存，所以容器也需要優先選擇避光性好的材料。

3 結語

綜上所述，制藥工藝中冷凍干燥技術的應用有效提升了藥品的質量，為藥品的運輸與儲存創造了有利條件。因此，想要進一步提升制藥工藝中冷凍干燥技術的應用效果，就需要從藥品準備階段、藥液預凍階段、升華干燥環節、解析干燥環節和密封保存環節入手，著重做好重點技術參數的控制工作。與此同時，企業還應該不斷完善自身質量管理制度，加強生產過程工藝管理制度，積極制定完善培訓制度。作為企業管理者，也應該積極學習相關技術和理論，從而能夠針對企業現有問題制定更為完善的管理方案，從而促進企業技術水平的提升。