2型糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的臨床特征及其危險因素

魏嘉潔 矯 杰 周迎生

(首都醫科大學附屬北京安貞醫院內分泌代謝科 北京市心肺血管疾病研究所，北京 100029)

國際糖尿病聯盟預計到2045年糖尿病患者將增至6.93億[1]。睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是指每晚7 h睡眠過程中呼吸暫停反復發作30次以上或者睡眠呼吸暫停低通氣指數(apnea-hypopnea index，AHI)≥5次/h并伴有嗜睡等臨床癥狀的一種病理生理綜合征[2]。OSAHS與糖代謝紊亂及胰島素抵抗密切相關。本研究通過對2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者進行多導睡眠監測來探討在2型糖尿病患者中OSAHS患病情況，同時進一步分析其臨床特點及相關因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將2012年至2019年首都醫科大學附屬北京安貞醫院收治的T2DM患者作為研究對象，根據多導睡眠圖(polysomnography，PSG)檢查，選擇合并OSAHS患者(225例)為病例組，非OSAHS患者(76例)為對照組。

(1)OSAHS診斷：參考2011年中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組制定的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南[2]中的診斷標準，臨床上有典型的夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停、日間嗜睡等癥狀，整夜監測不少于7 h睡眠過程中，AHI≥5次/h可診斷。

(2)2型糖尿病診斷：按照2013版中華醫學會糖尿病學分會(Chinese Diabetes Society，CDS)中國糖尿病防治指南中的診斷標準[3]診斷。

(3)高血壓診斷標準：按照2010年中國高血壓防治指南中的診斷標準[4]，在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測量血壓，收縮壓(systolic blood pressure,SBP)≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)≥90 mmHg。或患者既往有高血壓病史，目前正在使用降壓藥物。

(4)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)診斷：既往或住院期間診斷冠心病；或入院期間有臨床癥狀并經化驗檢查明確診斷冠心病。

(5)血脂異常的診斷：本次住院期間診斷，或既往診斷明確。

(6)排除標準：①有鼻咽部疾病或肺部疾病的患者，既往接受過持續氣道正壓呼吸機通氣或者相關外科治療的患者；②中重度的肝腎功能不全；③急性或嚴重心腦血管疾??；④妊娠或哺乳期女性；⑤明確診斷或可疑的精神科疾病及其他不適宜完善多導睡眠監測的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料

入選患者均詳細記錄病史，采集受試者性別、年齡、高血壓以及冠心病病史。于晨起禁食8 h以上檢測身高、體質量、腰圍并計算體質量指數(body mass index,BMI)，采集肘正中靜脈血，檢測血紅蛋白(hemoglobin,HGB),糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、血肌酐、尿酸(uric acid，UA)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)等。生物化學項目用美國貝克曼自動生化儀AU5400檢測。HbA1c用美國伯樂VARIANTⅡ HbA1c分析儀檢測。

1.2.2 多導睡眠儀監測

所有患者行多導睡眠監測，檢查當天禁止吸煙飲酒及服用鎮靜類藥品以免干擾檢查結果。睡眠呼吸診療系統整夜監測至少7 h。數據自動處理并分析AHI、血氧飽和度等指標。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 合并OSAHS患者的臨床特征分析

OSAHS組與對照組相比，年齡、BMI、腰圍、UA、AHI、HbA1c升高，差異有統計學意義(P<0.05)，最低血氧飽和度及HDL-C降低，差異有統計學意義(P<0.01)，而性別構成、SBP、DBP、HGB、ALT、AST、TG、TC、LDL-C、FPG等指標組間差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

2.2 合并OSAHS患者心血管疾病患病情況分析

OSAHS組與對照組相比，具有高血壓、冠心病病史的比例明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)，高脂血癥病史在組間差異無統計學意義(P>0.05),詳見表2。

表1 OSAHS組與非OSAHS組基本特征比較

ItemNo-OSAHS(n=76)OSAHS(n=225)χ2/ZPMale/female49/27160/651.1790.277Age/a53±1257±106.1030.014SBP/mmHg△132(120,143)133(120,148)-0.1260.900DBP/mmHg△80(70,85)80(72,90)-0.5860.558BMI/(kg·m-2)26.8±3.328.3±3.511.3250.001WC/cm94±899±920.1110.000AHI2.5(0.9,3.7)17.2(10.3,30.7)-13.0340.000Lowest oxygen saturation/%91(88,92)84(77,87)-9.8540.000HGB/(g·L-1)140±16142±160.8310.363ALT/(IU·L-1)26(17,33)24(18,37)-0.2420.809AST/(IU·L-1)20(16,27)21(17,27)-1.0000.317UA/(μmol·L-1)331.2±80.6367.9±94.09.3000.002TG/(mmol·L-1)1.39(1.16,2.09)1.67(1.17,2.55)-1.8830.060TC/(mmol·L-1)4.34±1.024.28±1.070.1580.691HDL-C/(mmol·L-1)1.02(0.90,1.20)0.96(0.83,1.10)-3.0120.003LDL-C/(mmol·L-1)2.33(1.86,2.97)2.41(1.91,3.04)-0.3070.759HbA1c/%6.9(6.4,7.8)7.2(6.6,8.2)-2.1020.036FPG/(mmol·L-1)7.00(6.18,8.45)7.2(6.3,8.6)-0.7000.484

△1 mmHg=0.133 kPa;OSAHS:obstructive sleep apnea hypopnea syndrome;SBP:systolic blood pressure;DBP:diastolic blood pressure;BMI: body mass index;WC: waist circumference;AHI: apnea-hypopnea index;HGB:hemoglobin;ALT:alanine aminotransferase；AST：aspartate aminotransferase；UA：uric acid；TG：triglyceride；TC：total cholesterol；HDL-C:high density lipoprotein cholesterol;LDL-C:low density lipoprotein cholesterol;HbA1c:hemoglobin A1c,FPG:fasting plasma glucose.

表2 OSAHS組與非OSAHS組患病情況比較

OSAHS:obstructive sleep apnea hypopnea syndrome.

2.3 影響合并OSAHS的因素分析

以2型糖尿病患者是否合并OSAHS為因變量，將表1、表2中具有統計學意義的因素作為自變量，進行多因素Logistic分析。結果顯示，冠心病史、腰圍增大、尿酸濃度高、HDL-C濃度低、糖化血紅蛋白濃度高是2型糖尿病合并OSAHS的危險因素，詳見表3。

3 討論

我國是世界上糖尿病人口最多的國家，調查顯示我國14個省市20歲以上人群的糖尿病發病率為9.7%，而糖尿病與OSAHS均與胰島素抵抗有關，存在共同的病例生理機制。本研究著重探討2型糖尿病患者的OSAHS患病狀況及合并癥情況，希望能進一步了解二者關系。

表3 影響合并OSAHS的多因素Logistic回歸分析

WC: waist circumference;UA：uric acid；HDL-C:high density lipoprotein cholesterol;HbA1c:glycosylated hemoglobin;OSAHS:obstructive sleep apnea hypopnea syndrome.

本研究共納入301例T2DM患者，經睡眠監測后發現OSAHS患者共225例，患病率達到74.8%，其中中重度OSAHS患者比例達到總OSAHS患者比例50%以上。而既往一項多中心研究[5]顯示,T2DM住院患者中OSAHS的患病率高達60%，中度和重度阻塞性睡眠呼吸暫停的患病率分別為25.6%和10.3%，與本研究結果相近。早期認為T2DM患者OSAHS發病率高的原因是由于T2DM患者常伴有肥胖，由肥胖易引發OSAHS。但本研究顯示，雖然OSAHS組BMI明顯高于非OSAHS組，但在進一步以OSAHS為因變量的多因素Logistic分析中，糖化血紅蛋白與腰圍進入方程，BMI并沒有進入方程，這就表明，單純的BMI對于OSAHS患病影響并沒有血糖及中心性肥胖的影響大，提示中心性肥胖及內臟脂肪堆積才是患病的元兇。而糖化血紅蛋白可能是OSAHS的獨立危險因素，關于糖尿病對于睡眠的影響，近年來有不少新的發現[6]，糖尿病可能通過影響下丘腦-垂體-腎上腺軸來影響睡眠，而糖尿病的慢性合并癥、周圍神經及血管病變等，都可能影響夜間睡眠。所以目前普遍認為睡眠障礙和糖尿病之間存在一種雙向關系：糖尿病患者的睡眠質量下降，反過來，這又加劇了糖尿病患者所面臨的一系列健康威脅[7]。

T2DM患者中OSAHS發病率高，除了和糖尿病互為惡性循環外，還與糖尿病的微血管合并癥有關，近年來針對T2DM患者的研究[8]表明，OSAHS與糖尿病視網膜病變獨立相關。而OSAHS的低氧血癥和血氧飽和度參數與糖尿病腎病獨立相關[9]。本研究中OSAHS組與非OSAHS組相比，HbA1c濃度明顯升高，進一步相關分析中發現，AHI與糖化血紅蛋白呈正相關。故提示，對于T2DM合并OSAHS的患者改善通氣積極治療，不僅有助于血糖達標，更可防止糖尿病微血管合并癥的出現及進展，對于糖尿病患者的遠期預后及改善生活質量有重大意義。

另外，本研究也顯示，OSAHS患者中男性比例是女性的近3倍。與既往研究[10]相符。

本研究顯示OSAHS組的收縮壓、舒張壓、LDL-C濃度與OSAHS組差異無統計學意義，考慮可能與入選時部分患者已接受降壓或降脂藥物治療有關，也可能與樣本量有關。本研究中OSAHS組與非OSAHS組相比，高血壓患病率明顯升高。同時有研究[11]證實，持續氣道正壓(continuous positive airway pressure，CPAP)治療明顯改善OSAHS相關性高血壓患者生活質量。

本研究顯示OSAHS組HDL-C明顯降低，UA明顯升高。多因素Logistic分析顯示UA、HDL-C進入方程。提示UA、HDL-C與OSAHS患病獨立相關。有研究[12]已提出 OSAHS 可以通過多種途徑誘導血脂異常。HDL-C是眾所周知的心血管病保護因素。Drager等[13]也發現，OSAHS患者HDL-C濃度較非OSAHS患者低。而高尿酸血癥不僅與 OSAHS病情嚴重程度相關[14]，也與OSAHS患者的心血管疾病密切相關[15]。顯然，OSAHS患者中高尿酸和低HDL-C都使得其心血管病風險增加。本研究多因素Logistic分析顯示，冠心病進入方程，OSAHS組與對照組相比，患有冠心病的比例明顯升高。這就提示T2DM患者中，心血管疾病常與OSAHS合并存在。OSAHS導致心血管疾病的機制與間歇性缺氧、氧化應激、交感神經激活和內皮功能障礙等相關[16]。故提示臨床醫生，如遇夜間發作的心血管病患者均應警惕OSAHS可能，應進行睡眠監測檢查，尤其是在T2DM患者中，T2DM患者常合并中心性肥胖、高尿酸血癥、血脂異常、高血壓等多種疾病及代謝紊亂，均為心血管病風險因素，與OSAHS協同作用，使得心血管危險事件風險加倍。

綜上，在T2DM的高危患者中，篩查OSAHS，盡早治療，不僅可以改善血糖，預防糖尿病微血管合并癥的發生，更有助于血壓的控制及血脂的調控，對于T2DM患者的心血管事件的防治更是大有裨益，能夠改善T2DM患者預后、提高生存質量、減少慢性合并癥造成的痛苦及經濟負擔。