沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合琥珀酸美托洛爾緩釋片治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病并慢性心力衰竭的效果觀察

夏 勇 張建卿 王少霞 陳 丹 姬建民

(1.河南科技大學(xué)第三附屬醫(yī)院(洛陽東方醫(yī)院)心內(nèi)科，河南洛陽 471003； 2.鄭州市心血管病醫(yī)院心外科,鄭州 465150)

慢性心力衰竭為心肌梗死、高血壓病等多種心臟病終末階段，發(fā)病率、病死率均較高。臨床治療慢性心力衰竭曾以硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑、利尿劑等常規(guī)治療為主，雖然治療藥物不斷改進(jìn)和完善，但遠(yuǎn)期治療效果欠佳，仍未很好解決再住院率、致死率較高、患者生活質(zhì)量低等問題。神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活、血管內(nèi)皮功能障礙、微血管病變、炎性反應(yīng)損傷、氧化損傷等引起慢性心力衰竭，且可引起心功能進(jìn)一步惡化[1-5]。血管內(nèi)皮功能 [內(nèi)皮素(endothelins，ET)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)、一氧化氮(nitric oxide，NO)]在慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[6-8]。

心肌重構(gòu)是20世紀(jì)90年代以來心力衰竭研究的重大進(jìn)展，交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)過度興奮是其發(fā)生和發(fā)展的主要病理生理機(jī)制。血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對心力衰竭全球病死率和發(fā)病率影響的前瞻性比較(prospective comparison of angiotension receptor neprilysin inhibitor with angiotensin converting enzyme inhibitors to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure,PARADIGM-HF)研究[9]拓寬了對心力衰竭神經(jīng)內(nèi)分泌抑制治療的思路，多靶點治療、多系統(tǒng)調(diào)節(jié)是心力衰竭治療的新方向。沙庫巴曲/纈沙坦(LCZ696)是新的血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotension receptor neprilysin inhibitor，ARNI)，可同時作用于與心力衰竭發(fā)生相關(guān)聯(lián)的兩個途徑：前藥AHU377基團(tuán)抑制腦啡肽酶，纈沙坦基團(tuán)阻斷血管緊張素Ⅱ受體。因其在PARADIGM-HF研究[9]中顯示了較好的治療效果，2014年歐洲心臟病學(xué)會年會公布的研究結(jié)果[10]顯示，相比于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)，可以進(jìn)一步降低心血管病患者死亡或心力衰竭住院風(fēng)險，而該藥在國內(nèi)上市時間較短，在我國人群中使用的研究尚不充分。

本研究選取在河南科技大學(xué)第三附屬醫(yī)院和鄭州市心血管病醫(yī)院住院的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)并慢性心力衰竭患者，探究沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合琥珀酸美托洛爾緩釋片對冠心病并慢性心力衰竭患者心功能的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

從2017年9月至2018年9月在河南科技大學(xué)第三附屬醫(yī)院和鄭州市心血管病醫(yī)院住院的患者中選取冠心病并慢性心力衰竭者為研究對象，按照入院順序及年齡、病程、性別組間均衡的原則，分為觀察組(n=94)與對照組(n=93)。觀察組女性46例，男性48例，年齡43～79歲，平均年齡(62.34±7.65)歲，病程1～10年，平均病程(5.75±2.04)年；對照組女性47例，男性46例，年齡44～78歲，平均年齡(61.73±7.42)歲，病程1～11年，平均病程(5.84±2.06)年。2組基本資料(年齡、病程、性別)均衡可比(P>0.05)，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有治療均獲得患者及家屬知情同意并簽署承諾書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

明確診斷冠心病，符合臨床慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)，射血分?jǐn)?shù)≤40%，心力衰竭癥狀，收縮壓≥90 mm Hg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓≥60 mmHg, 心功能分級(紐約心臟學(xué)會心功能分級Ⅱ-Ⅳ級)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

嚴(yán)重的肝、腎功能異常；自身免疫性疾病；高鉀血癥；合并腦血管疾病、精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、急性感染性疾病等；妊娠期婦女。

1.3 治療方法

2組均給予利尿劑、β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物等常規(guī)治療。持續(xù)6個月。

對照組：β受體阻滯劑給予琥珀酸美托洛爾緩釋片(H20160780， 英國阿斯利康制藥有限公司)治療，起始劑量23.75 mg/次，1次/d，口服。后續(xù)治療中以患者的病情及其耐受情況為依據(jù), 合理地對用量進(jìn)行調(diào)整，直至95 mg/次, 2次/d。

觀察組:除了給予琥珀酸美托洛爾緩釋片治療，還給予口服沙庫巴曲纈沙坦(H20170362， 瑞士諾華制藥有限公司)，沙庫巴曲纈沙坦25～50 mg/次，1～2次/d；后續(xù)治療中根據(jù)患者的病情及其耐受情況，對用量進(jìn)行調(diào)整，直至為100 mg/次，2次/d。

1.4 觀察指標(biāo)和治療效果標(biāo)準(zhǔn)

對比2組治療前后心功能指標(biāo)：舒張早期最大充盈速度(maximum early filling speed，E)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，EF)、舒張晚期最大充盈速度(maximum filling speed in late diastole，A)、E/A。對比2組治療前后血管內(nèi)皮功能：血漿內(nèi)皮素(endothelin，ET)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)、一氧化氮(nitric oxide，NO)。

癥狀顯著改善，心功能改善≥2級為顯效；癥狀改善，心功能改善1級為有效；癥狀、心功能無改善或惡化為無效。將顯效、有效計入總有效。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療效果

治療后觀察組臨床有效率為93.62%，對照組為78.49%，觀察組高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 2組臨床治療效果比較

2.2 心功能指標(biāo)

治療前2組E、EF、A、E/A對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組E、EF、E/A高于對照組，A低于對照組，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

2.3 ET、CGRP、NO

治療前2組ET、CGRP、NO對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組ET低于對照組，CGRP、NO高于對照組，組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。

表2 2組心功能指標(biāo)比較

ItemTreatment group(n=94)Control group(n=93)Comparison before treatmentComparison after treatmentBefore treatmentAfter treatmentBefore treatmentAfter treatmenttPtPE/(cm·s-1)49.86±12.9570.62±9.5750.04±13.0158.96±10.820.0950.9247.8690.000EF/%31.47±10.8556.37±9.0232.03±11.2145.26±10.480.3500.7277.8330.000A/(cm·s-1)61.25±10.8350.24±8.7961.09±10.6655.87±9.320.1020.9194.2840.000E/A0.81±0.391.41±0.630.82±0.411.06±0.520.1720.8644.1760.000

E：maximum early filling speed；EF：left ventricular ejection fraction；A：maximum filling speed in late diastole.

表3 2組ET、CGRP、NO比較

ItemTreatment group(n=94)Control group(n=93)Comparison before treatmentComparison after treatmentBefore treatmentAfter treatmentBefore treatmentAfter treatmenttPtPET(ng·L-1)75.14±16.8445.68±17.3474.85±17.3257.29±16.180.1170.9074.7720.000CGRP/(ng·L-1)12.86±3.5742.15±11.5313.04±3.6924.79±7.210.3410.73412.4440.000NO/(μmol·L-1)73.52±7.96102.35±27.8674.06±8.3189.07±24.580.4580.6483.4850.001

ET：endothelin；CGRP：calcitonin gene-related peptide；NO：nitric oxide.

3 討論

慢性心力衰竭為復(fù)雜病理生理過程，有學(xué)者[11]指出，神經(jīng)激素系統(tǒng)的激活在心力衰竭病理生理中起著關(guān)鍵作用，其以RAAS、交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)及利鈉肽系統(tǒng)(natriuretic peptides，NPS)為主要組成部分。臨床認(rèn)為RAAS、SNS過度興奮，引發(fā)心臟重構(gòu)為導(dǎo)致慢性心力衰竭的根本原因[12]。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)是新出現(xiàn)的血管緊張素受體和腦啡肽酶的雙重抑制劑，可延緩心力衰竭進(jìn)展，臨床試驗證實ARNI可有效降低心衰患者的住院率和病死率[13-14]。

沙庫巴曲纈沙坦鈉含有腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦，作用于腦啡肽酶和腎素-血管緊張素雙重系統(tǒng)，具有腦啡肽酶和血管緊張素受體雙重抑制作用。通過LBQ657(前藥沙庫巴曲的活性代謝產(chǎn)物)抑制腦啡肽酶對肽類的降解以提高利鈉肽水平，有助于降低心臟負(fù)荷，延緩病情的發(fā)展；同時通過纈沙坦選擇性阻斷血管緊張素1型受體(angiotensin type 1 receptor,AT1)受體，抑制血管緊張素Ⅱ作用，還可抑制血管緊張素Ⅱ依賴性醛固酮釋放，二者協(xié)同擴(kuò)張血管，促進(jìn)尿鈉排泄[15]。琥珀酸美托洛爾緩釋片為β受體阻滯劑，可顯著降低房室傳導(dǎo)阻力，阻滯中樞神經(jīng)β受體，降低神經(jīng)興奮性，降低血管收縮活性，減少心臟做功，降低心肌耗氧量，緩解心臟負(fù)擔(dān)，同時可有效改善左室肥厚，增加冠狀動脈血流量，改善心功能。

本文研究結(jié)果顯示,觀察組臨床治療效果明顯高于對照組，治療后E、EF、E/A高于對照組，A低于對照組(P<0.05)，說明沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合琥珀酸美托洛爾緩釋片治療冠心病并慢性心力衰竭患者效果好，可能是由于沙庫巴曲纈沙坦具有腦啡肽酶和血管緊張素受體雙重抑制作用，發(fā)揮排鈉利尿、舒張血管、抑制心肌細(xì)胞纖維化、抗心肌重構(gòu)和改善心功能的作用[16-17]。

近年來研究[18]證實, 血管內(nèi)皮功能失調(diào)是冠心病的始發(fā)因素，ET、NO及CGRP屬于血管活性物質(zhì)，對血管收縮、舒張起重要作用。ET為一種具有較強(qiáng)收縮力的血管活性肽，可致血管收縮。NO是內(nèi)皮細(xì)胞衍生的舒張因子，具有降低血壓、保護(hù)心肌細(xì)胞、舒張血管等作用[19-20]。CGRP可促進(jìn)ATP生成，對心肌具有正性的變時、變力作用，參與對心率和心律的調(diào)節(jié)，增強(qiáng)心肌收縮力和心臟指數(shù)，促進(jìn)前列環(huán)素釋放，舒血管效應(yīng)顯著，并可拮抗內(nèi)皮素，增加冠狀動脈血流量，保護(hù)內(nèi)源性細(xì)胞。慢性心力衰竭患者多存在內(nèi)皮功能不全，內(nèi)皮功能不全引起ET、NO失衡，導(dǎo)致血管舒縮異常，增加動脈阻力，致使心肌細(xì)胞纖維化、壞死，進(jìn)一步促進(jìn)心力衰竭的發(fā)展[21-26]。本研究結(jié)果顯示，治療后CGRP、NO高于對照組，ET低于對照組(P<0.05)。原因可能是冠心病并慢性心力衰竭患者的病理生理學(xué)基礎(chǔ)為冠狀動脈粥樣硬化，動脈粥樣硬化的發(fā)生與血管內(nèi)皮功能紊亂密切相關(guān)，血管緊張素Ⅱ與利鈉肽的代謝不平衡在其中發(fā)揮重要作用，沙庫巴曲纈沙坦可通過降低利鈉肽的降解并抑制循環(huán)和局部組織的RAAS活性，部分逆轉(zhuǎn)冠心病并心力衰竭患者的血管壁功能和結(jié)構(gòu)異常[27-28]，有效改善慢性心力衰竭患者血管內(nèi)皮功能及心功能[29]。

目前國內(nèi)外大型研究主要選取客觀指標(biāo)N末端B型利鈉肽(N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP)作為心功能改善的證據(jù)，在本研究中，沒有應(yīng)用NT-proBNP，是考慮NT-pro BNP受很多因素影響，包括性別、體質(zhì)量、年齡、腎功能等因素。同時，生物標(biāo)志物強(qiáng)化治療指導(dǎo)心力衰竭循證治療研究(guiding evidence based therapy using biomarker intensified treatment in heart failure，GUIDE-IT study)[30]顯示在(heart failure with reduce ejection fraction,HFrEF)患者中NT-pro BNP指導(dǎo)下的治療在改善結(jié)局方面并不比常規(guī)治療更有效，該研究雖未說明NT-proBNP缺乏預(yù)測價值，但也提示不能過分依賴NT-proBNP指導(dǎo)心衰診療。紐約心臟協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級是臨床常用的心功能評估方法，常用于評價患者的癥狀隨病程或治療而發(fā)生的變化。本研究所選病例由心血管內(nèi)科專科醫(yī)生判定心功能分級，從而保證評定可靠性，綜上，筆者認(rèn)為NYHA心功能分級更加獨立直觀，操作性更強(qiáng)，故而選擇NYHA心功能分級的改善作為研究替代終點。

本研究的不足之處在于研究數(shù)據(jù)屬回顧性、小樣本研究，存在選擇偏倚，覆蓋范圍小，但也為國內(nèi)應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭及血管內(nèi)皮功能現(xiàn)狀提供了新數(shù)據(jù)。未來需要更大規(guī)模的多中心研究人群進(jìn)行調(diào)查和隨訪。

綜上可知，慢性心力衰竭患者采用沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合琥珀酸美托洛爾緩釋片治療，相比于單一應(yīng)用琥珀酸美托洛爾緩釋片效果更加理想，可促進(jìn)心功能及血管內(nèi)皮功能改善，緩解癥狀，改善患者心功能，提高臨床治療效果。