增殖型糖尿病視網膜病變患者“腎功能不全”調查及與蛋白尿關系分析

黃明可，孟凡毅，侯立亭

糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）和糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者最常見的兩大微血管并發癥，二者具有共同血管危險因素，包括糖尿病、高血壓病、吸煙、肥胖；共同的發病機制包括炎癥、氧化應激、血管內皮功能障礙和微血管功能障礙。存在一個微血管并發癥可能加重另一個微血管病變的發展[1]。2007年美國腎臟病基金會（National Kidney Foundation，NKF)指南薈萃研究指出[2]，在大量白蛋白尿患者中，糖尿病視網膜病變對糖尿病性腎小球腎病的陽性預測值為67%～100%，陰性預測值為20%～84%，靈敏度為26%～85%，特異度為3%～100%。糖尿病視網膜病變被NKF/KDOQI指南及糖尿病腎病防治專家共識[3]作為2 型糖尿病患者糖尿病腎病的診斷依據之一。El-Asrar 等[4]研究顯示，患有糖尿病視網膜病變患者比未患視網膜病變的1 型糖尿病患者發生糖尿病腎病的風險高12倍。但是眼科醫師對糖尿病性視網膜病變患者腎功能下降程度關注不足，目前尚無增殖型糖尿病性視網膜病變 （proliferative diabetic retinopathy，PDR）患者腎功能變化的相關研究。本研究運用腎臟病膳食改良試驗 （the Modification of Diet in RenaL Disease Study，MDRD） 公式對住院PDR 患者腎功能進行評估，以了解PDR 患者“腎功能不全”的患病情況及其與尿常規尿蛋白的關系，從而為眼科醫師臨床合理用藥避免腎功能醫源性損傷及了解采用尿常規蛋白尿評估腎功能的價值提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2017年5月—2018年5月在開封市中心醫院開封眼病醫院眼底外科住院的PDR 患者共230例，其中男101例，女129例，平均年齡為(59.0±9.0)歲，糖尿病平均病程為（12.2±7.5）年。以腎小球濾過率（glomerular filtration rate，eGFR）為觀察指標，單位為ml/(min·1.73 m2)，分成3組，其中eGFR≥90 患者共60例，60≤eGFR＜90 患者共87例，eGFR＜60 患者共83例。

1.2 診斷標準

（1）診斷為2 型糖尿病或經非同日3 次靜脈抽血測空腹血糖大于7.0mmol/L、隨機血糖大于11.1mmol/L的眼科首診患者；（2）經常規眼底檢查、熒光血管造影、眼部B 超并玻璃體切除術中明確診斷為PDR。

1.3 納入標準

（1）符合PDR 診斷標準[5]，即玻璃體積血、纖維血管組織增生、檢查明確視網膜新生血管任意一項；（2）各項一般資料及血肌酐、尿常規等數據完整者；（3）患者知情同意。

1.4 排除標準

（1）合并糖尿病急性并發癥；（2）1 型糖尿病患者；（3）伴有原發性腎臟疾??；（4）感染、肝功能異常；（5）使用糖皮質激素和其他影響血肌酐藥物（如西咪替丁、雷尼替丁、甲氧芐胺嘧啶等）者。

1.5 觀察指標和檢查方法

1.5.1 一般情況采集 記錄患者的年齡、性別、體質量（body mass index，BMI=體重/身高）、血壓等。高血壓病定義為靜息狀態下非同日3 次水銀血壓計測定讀數的平均值。高血壓病診斷標準為收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mm Hg。

1.5.2 血肌酐值、空腹血糖、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）測定 所有患者空腹狀態抽取靜脈血，采用迪瑞CS-400B 全自動生化分析儀檢測。

1.5.3 尿常規尿蛋白檢查 排除24 h 內劇烈運動、感染、充血性心力衰竭、明顯高血糖、懷孕、明顯高血壓等影響因素，取清潔中段晨尿。尿常規分析檢測使用迪瑞FUS-2000 全自動尿液分析儀分析。

1.5.4 問卷調查PDR 患者對糖尿病腎病及糖尿病微血管病變危險因素包括高血糖、高血壓的知曉率，并計算腎功能不全的患病率、高血壓、血糖達標率。所有患者均由眼科醫師散瞳后眼底攝片，必要時行眼部B 超及FFA 檢查輔助明確診斷為增殖型糖尿病視網膜病變。

1.5.5 腎小球濾過率 采用MDRD 公式[6]計算腎小球濾過率，eGFR=175×[血肌酐]-1.234×[年齡]-0.179×[女性0.79]所得。eGFR 分級 正?；蛏呓M：eGFR≥90；輕度下降組：60≤eGFR＜90；“腎功能不全”組：eGFR＜60。

1.6 統計學方法

采用SPSS20.0 軟件進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間變量比較采用方差分析，計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料分析

3組患者的性別、BMI 間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；腎功能輕度下降組患者年齡、病程顯著低于“腎功能不全組”及腎功能正常組（P＜0.05）（表1）。

表1 PDR 患者年齡、性別、BMI、病程比較

2.2 血壓、肌酐、尿素氮比較

3組患者的舒張壓比較，組間差異無統計學意義（P＞0.05）；“腎功能不全”組患者的HbA1c、收縮壓顯著高于腎功能輕度下降組 （t=-2.605，P=0.020、t=-3.005，P=0.003）及腎功能正常組（t=-2.115，P=0.036、t=-2.595，P=0.010）；隨著腎功能下降，患者肌酐、尿素氮及eGFR 控制更差，組間差異均有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

2.3 知曉率、患病率、達標率調查及比較

PDR 患者HbA1c 達標率為38.69%，高血糖作為糖尿病性腎病的危險因素知曉率為17.39%。高血壓作為糖尿病性腎病、PDR 的危險因素知曉率分別為15.65%、8.26%。高血壓患病率為85.22%，知曉率為44.35%，達標率為26.52%，其中eGFR＜60 患者高血壓患病率92.77%，知曉率57.83%，達標率21.68%。伴高血壓的PDR 患者的“腎功能不全”的患病率高于正常血壓組(39.29% VS 17.65%，χ2=5.88，P=0.01)（表3）。

2.4 預估腎小球濾過率

糖尿病腎病知曉率4.35%(10例)，eGFR 范圍（37.33～4.1），其中8例為終末期腎病透析患者。eGFR≥90、60≤eGFR＜90、＜60 的患者分別為60例（26.09%）、87例（37.83%）、83例（36.09%），其中尿蛋白陽性組“腎功能不全”患病率明顯高于尿蛋白陰性組（50.86%VS 21.05%，χ2=22.15，P=0.00）。研究人群中年齡＜50、50～60、60～70、≥70歲不同年齡組的“腎功能不全”的患病率分別16.58%、34.41%、35.00%、80.05%，隨著年齡的增加，“腎功能不全”的患病率逐漸上升（P=0.00)。

2.5 尿常規蛋白尿

尿常規蛋白尿陽性患者占50.43%（116/230），eGFR≥90、60≤eGFR＜90、＜60 的患者尿蛋白陽性分別為25.00%（15/60）、48.28%（42/87）、71.08%（59/83）（表3），蛋白尿陽性患者“腎功能不全”的患病率為50.86%顯著高于蛋白尿陰性組的21.05%（χ2=27.27，P=0.00），且隨著蛋白尿程度越重，患者“腎功能不全”的比例越高（表4），但蛋白尿嚴重程度與eGFR 無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

糖尿病微血管并發癥中以糖尿病腎病的危害最為嚴重，eGFR 下降與心血管疾病、死亡風險增加密切相關。近期研究顯示[7]，輕度的eGFR 下降即可增加心血管疾病風險，且eGFR 異常是糖尿病視網膜病變發生、發展的獨立危險因素[8]。隨著腎功能下降可使糖尿病視網膜病變風險增加[9]。既往研究顯示，eGFR ＜60 患者糖尿病視網膜病變發生風險較eGFR＞60 患者增加2 倍[10]。本研究結果顯示，PDR 患者對糖尿病腎病的知曉率低，對其危險因素血糖、血壓知曉率、達標率均低，血糖、血壓控制不達標，勢必促進糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病加速發展。龔偉[11]等根據MDRD 公式對住院2 型糖尿病患者研究發現，9.4%患者出現“腎功能不全”，而本研究結果顯示，PDR 患者“腎功能不全”患病率高達36.1%，且糖尿病腎病知曉率低，一經發現病情往往較重，部分已達終末腎病期，需行透析治療，控制病情難度更大，花費更高。盡管PDR 嚴重程度與HbA1c 無顯著相關性，但隨著PDR 加重，患者eGFR 有下降趨勢；而合并牽拉性視網膜脫離的PDR 患者HbA1c 顯著低于單純玻璃體積血組及合并纖維增殖膜組，考慮可能與患者腎功能下降及隨著病情加重患者逐步加強血糖控制有關。為了延緩糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病等糖尿病并發癥發生風險，降低其對個人及家庭造成的不良影響，應加強糖尿病視網膜病變患者宣教及腎功能評價，及時發現腎功能異常并及時轉診治療。

表2 PDR 患者不同腎功能狀態組的臨床特征比較（n=230例）

表3 PDR 患者不同腎功能狀態組的臨床特征比較[例數（%）]

表4 不同程度蛋白尿腎小球濾過率及腎功能不全變化

本研究結果顯示“腎功能不全”組患者血糖控制更差，HbA1c 更高?！澳I功能不全”組患者平均收縮壓顯著高于對照組，伴有高血壓病的PDR 患者的“腎功能不全”的患病率顯著高于正常血壓組。我國2 型糖尿病患者中，合并高血壓病的比例為31.9%[12]，本研究顯示，PDR 患者高血壓患病率為85.2%；慢性腎病患者中高血壓的患病率高達80.22%[13]，本研究顯eGFR＜60 患者高血壓患病率達92.77%，PDR 患者高血壓患病率明顯升高，且知曉率、達標率低，其中“腎功能不全”患者高血壓患病率更高，且知曉率、達標率均更低。嚴格血壓控制血壓可延緩腎病進展[14]。異常升高的收縮壓不僅加重了腎小球“高壓力、高灌注、高濾過”狀態，對心腦血管病的作用具有極大的危險性，兩者之間形成惡性循環。臨床工作中應高度關注高血糖、高血壓等糖尿病并發癥危險因素，以其緩解并發癥進展，做好糖尿病三級預防。

尿白蛋白量是影響糖尿病腎病患者預后的可逆轉的危險因素[15]；微量白蛋白尿是糖尿病人群心血管疾病的發病率和病死率增加的獨立危險因素[16]，對糖尿病患者腎功能下降和心血管事件發生有預測價值，控制尿白蛋白有助于延緩糖尿病腎病進程的結果[17]。對眼科就診的糖尿病患者進行尿常規蛋白尿定性檢查對初篩糖尿病腎病具有一定意義。本研究結果顯示PDR 患者尿常規蛋白尿陽性患者占50.86%，蛋白尿陽性患者“腎功能不全”的患病率更高，“但尿蛋白陰性患者中亦有較高比例為“腎功能不全”（21.05%）”這與曾慧娟[18]等研究結果基本一致，且其研究結果顯示，蛋白尿定量檢查陽性率明顯高于定性檢查，這提示單純尿常規定性檢查有較多蛋白尿陽性患者漏診，不利于糖尿病腎病的早期發現，早期治療。建議對眼科就診患者進行尿微量白蛋白檢測，以提高慢性腎病診斷陽性率，可以更早關注早期腎病。同時應該注意臨床上尿白蛋白正常的糖尿病患者“腎功能不全”并非少見，一項對3893例2 型糖尿病合并腎損害患者的調查顯示[19]，尿白蛋白正常的腎損傷已成為“腎功能不全”的主要形式。因此，糖尿病患者除篩查尿常規外，還要結合對尿微量白蛋白、eGFR 等指標進行評估，以期及早發現糖尿病腎病。

糖尿病腎病在PDR 患者中較為常見，一經發現已非常嚴重，但是本研究并無納入眼科臨床工作中更大比例的非增殖型糖尿病視網膜病變患者，目前其腎功能情況尚無相關研究可供參考。同時本研究對糖尿病微血管病變危險因素納入不夠全面，吸煙、體重、血脂異常等危險因素同樣需要引起眼科醫師高度關注，這有待后續研究納入更多病例，更加全面的指標進一步分析。