疫苗之途 稟懷敬畏，行則將至

王碧清

如今，在大規模人群當中接種疫苗已經被廣泛接受。當嬰兒呱呱墜地，會在規定的時間里先后注射卡介苗、乙肝、脊灰、流腦等疫苗。接種疫苗被認為是預防傳染疾病的有效方式。

何為疫苗？疫苗是將病原微生物（如細菌、立克次氏體、病毒等）及其代謝產物，經過人工減毒、滅活或利用基因工程等方法制成的用于預防傳染病的自動免疫制劑，其主要目的在于預防疾病。因此，從國際衛生組織到每個國家對疫苗應用的態度是：部分疫苗強制使用，部分疫苗推薦使用。

人類的發展歷史，也是一部與疫病作斗爭的歷史。在世界范圍內，人類與傳染病經歷了多次殊死較量，疫苗無疑是醫學發展當中最重要的成果之一。據世界衛生組織表示，接種疫苗每年可以預防200萬至300萬人口死亡，是目前最經濟有效的健康保障措施之一。

微生物的世界

如今，人類的疾病譜已經發生了很大的變化，多數傳染病已經得到了有效的控制，甚至曾經在歷史上奪走5億人的疾病“天花”也在1977年被徹底根除，成為疫苗發展史上的重要一頁。

回溯人類發展史的源頭，可以發現，人類之于地球的渺小。諾貝爾獎獲得者里德伯格曾把人體稱為“超級生物體”，原因是，我們每個人的身體里，特別是腸道里，生活著大量且多樣的微生物，這種微生物主要是指細菌。而在這個地球上，真正的主宰者是人類無法肉眼可見的微小生物——細菌。

地球的歷史始于45億年前，10億年后，海洋里充滿了自由活動的細胞。在近30億年時間里，細菌是地球上唯一的生命形式。而微生物的總質量遠遠超過人肉眼可見的生命形式的總和。

在由美國總統防治耐藥細菌顧問委員會主席馬丁·布萊澤所著的《消失的微生物》中有一個形象的比喻，來類比人類在歷史長河中的位置：“假如將地球過去37億年的生命史壓縮成24小時，那么，我們的類人祖先將在午夜前47～96秒出現，而我們自己——靈長類智人屬則在午夜前2秒登上舞臺。”

對人類而言，我們常常會受到細菌和病毒等微生物的感染。某些微生物對人體是有益的，例如大腸桿菌能夠加強食物消化，但是大多數微生物是有害的，有些甚至會威脅生命。

北京大學醫學人文研究院院長張大慶表示，疾病社會史研究為我們揭開了醫學史的另一個面目：疾病以超乎想象的方式影響了人類社會的方方面面，病原微生物以難以置信的方式干預了人類文明的進程。比如，微生物以“瘟疫”的姿態，即使是偶爾出現，也足以令某個王朝覆滅——其中，1348年至1361年間流行的黑死病是歐洲歷史上最具毀滅性的流行病，也是中世紀醫學史上最大的災難。1350年至1400年，歐洲的人均壽命從原本就很短的30歲縮短至20歲。而黑死病只是麻風病、結核病等眾多流行病的代表之一。

揭秘流行病學面紗

相比于人類與疾病之間漫長的戰爭，通過接種疫苗來抵抗疾病對人類的侵擾的歷史是短暫的。直到20世紀，在一代代科學家的努力下，應用于大規模人群的常規疫苗才被逐漸推廣接受。這個過程艱辛而不易。

從16到20世紀，解剖學、生理學、病理解剖學的發展和進步，以及19世紀細胞學、細菌學方面的建樹，人類對于流行疾病的認識有了質的飛躍。

1632年，荷蘭人安東尼·范·列文虎克出生。這位被譽為“歷史上第一位微生物學家”在成年后DIY制作了顯微鏡。事實證明，列文虎克透鏡的解像力大于任何早期的復合式顯微鏡（現存的一塊透鏡的放大能力可以達到270倍）。1674年，列文虎克第一次觀察到了微生物。他還描述了各種各樣的細菌、原生動物門（單細胞動物），并計算了它們的體積……不過，直到兩個世紀以后，才進入巴斯德時代，列文虎克的發明也終于有了用武之地。微生物也漸漸走進了科學家的視線。

在過去的歷史長河中，天花是一種可怕且致命的疾病。古代中國、印度和非洲就已經出現天花。12世紀，十字軍戰士感染了天花，后將這種疾病帶到歐洲。在肆虐歐洲一個世紀后，天花在俄羅斯殺死了大約6000萬人。據《BBC世界史》中一項研究表明，“在超過2000年的歷史中——包括有文字記載的歷史和口述歷史——天花使大量的人死亡、失明和傷殘。根據具體的傷亡數字我們不難發現，天花或許是給人類帶來最大痛苦的惡性傳染病”。

17世紀初，人痘接種預防天花的方法從中國沿著絲綢之路向西，傳入君士坦丁堡。隨后免疫成功的消息，又傳到了歐洲。

后被稱為“疫苗之父”的英國鄉村醫生愛德華·詹納（Edward Jenner）在進行多年研究后發現：人被患有牛痘的牛感染后，會獲得對天花的免疫力，在此基礎上，他發明了疫苗接種。1796年5月14日，詹納從感染了牛痘的年輕女擠奶工身上取下了牛痘皰液，注射到了患者的手臂上，成功為這位患者獲得了免疫力。

由于當時很難找到攜帶牛痘病毒的動物，詹納便采取了“從手臂到手臂”的接種方法。詹納在1798年出版專著《探究》，稱此技術為疫苗接種（Vaccination）。這種疫苗接種法被廣泛傳播并應用于世界各地。

不過，這樣的接種方法也有風險，倘若供體攜帶其他病毒，也可由此接種過程傳播給其他人。在歷史上也發生了這樣的悲劇性事件。因此，以動物為供體的疫苗亟待發明。1810年，那不勒斯的熱納羅·加爾比亞迪嘗試用小母牛培育牛痘病毒，用于疫苗制備，后來該方法流傳至世界各地。

在疫苗發展初期，則不能不提近代著名化學家和微生物學奠基人路易斯·巴斯德。在1854年，他逐步從晶體結構方面的研究轉向微生物學領域。經他的研究發現，無論牛奶還是酒變酸，都是因為細菌數量的增加和活動的加強所致，并且對以乳酸菌和酵母菌為代表的這種極小的生物研究其生活習性、營養狀況、繁殖特征等等。而在1857年，巴斯德正式發表了關于微生物的第一個成果《關于乳酸多酵的論文》，此文標志著一個新的生物學分支——微生物學誕生。

1863年，巴斯德發明了防止葡萄酒變酸的高溫密閉滅菌法，后稱為“巴斯德滅菌法”（即巴氏消毒法）。在19世紀60年代末，他進一步提出了病菌學理論，引起了臨床醫學家的注意。當時的英國醫生采用巴斯德滅菌法開始對手術器械和場所消毒滅菌，使得術后病人的死亡率從45%降至15%。此后的碘酒消毒法、戴消毒手套、口罩均受到巴斯德滅菌法的啟發。

巴斯德在免疫學方面也進行了大量的探索，終于歷經種種實驗后，在1885年，通過狂犬病兔干燥的脊髓成功制成疫苗。狂犬病疫苗的發明開創了免疫預防的新時代，巴斯德也被稱為“偉大的學者，人類的恩人”。

巴斯德不僅用疫苗成功地搶救了各地的患者，善心捐款也蜂擁而至，最終在法國科學院的提議下，成立了世界著名的巴斯德研究所。

1887年創立的巴斯德研究所吸引和培養了一大批馳名世界的學者，其中8位獲得諾貝爾生理醫學獎。巴斯德研究所在傳染病疫苗領域如治療白喉的白喉桿菌抗毒素、預防結核桿菌感染的卡介苗、抗黃熱病疫苗、小兒麻痹癥疫苗等一直處于領先地位。

病毒學迎來跨越式發展

探秘醫學的道路上，從來不乏勇于犧牲的先驅者，以及站在巨人肩膀上開拓進取的革新者。

在19世紀末，在科學家們的努力下，微生物們被劃分為兩大陣營：細菌和病毒。

細菌能夠在光學顯微鏡下被觀察到，并可以通過某種細菌培養基進行培養。而病毒不具有細胞結構。其體積非常之小，直到1940年電子顯微鏡的發明，才讓人類可以觀測到。

由于病毒的培養非常困難，導致病毒學的發展遠遠落后于細菌學，尤其在疫苗應用方面。至20世紀30年代，人類還只有兩種抗病毒疫苗可以使用：天花疫苗和狂犬疫苗。

而細菌疫苗的數量則非常多，比如傷寒疫苗（1896年）、霍亂疫苗（1896年）、鼠疫疫苗（1897年）、白喉疫苗（1923年）、破傷風疫苗（1927年）、結核病疫苗（1927年）、百日咳疫苗（1926年）。

1900年至1950年，在活體動物上制備出的病毒性疫苗非常稀有，直到20世紀50年代的細胞培養促進了病毒學的跨越式發展。細胞培養是研究病毒與研制疫苗的基礎技術。動物作為病毒宿主，一直是疫苗制備離不開的“培養皿”。直到20世紀中葉，細胞培養才部分取代了動物的角色。最早應用細胞培養技術的是脊髓灰質炎疫苗（預防小兒麻痹癥）。

脊髓灰質炎是一種幾乎專門攻擊兒童的疾病，超過80%的病例出現在5歲以下的兒童身上。其致病因子是一種腸道病毒，這種病毒在人體外可以存活長達60天。

1955年，第一種有效的脊髓灰質炎疫苗“喬納斯·索爾克”（Jonas Salk）疫苗開始得到推行。這種疫苗是從被滅活的脊髓灰質炎病毒中提取的，推廣前經過了人類歷史上最大規模的臨床試驗。5年后，艾伯特·薩賓（Albert Sabin）發布了一項新研究成果——口服劑疫苗。1988年，世界衛生組織啟動了在全世界范圍內滅除脊髓灰質炎的戰役。1997年的一周之內，中國、印度、不丹、孟加拉國、泰國、越南和緬甸的2.5億兒童同時接種了疫苗。通過全世界大范圍的不懈努力，世界衛生組織的這項計劃已經將世界范圍內脊髓灰質炎的病例減少到不足過去的1%。

經過統計，人類傳染病有80%是由病毒引起的，像肝炎、流行性乙型腦炎、脊髓灰質炎、艾滋病等甚至流感，這些人類常見病都是因為病毒張狂肆虐所造成的。

隨著分子生物技術、生物化學、遺傳學和免疫學的發展，疫苗研制的理論依據和技術水平不斷提升，傳統經典疫苗不斷升級，重組疫苗、核酸疫苗等新型疫苗不斷問世。

重組基因疫苗誕生于1972年美國斯坦福大學，后在全球普及，開辟了疫苗研究的全新途徑。基因工程疫苗則是通過DNA重組生物技術，把天然的或人工合成的遺傳物質定向插入細菌或哺乳動物細胞中，使之充分表達，利用表達的抗原產物或重組體本身制成的疫苗。

核酸疫苗包括DNA疫苗和RNA疫苗，該種疫苗既可以作為細菌、病毒或寄生蟲病的預防性疫苗，又可用于非感染性疾病和一些復雜疾病的治療，它的出現促進了免疫學的發展，具有廣泛的應用前景。

中國疫苗前進之路

我國對于傳染病的認識，也有著不易而曲折的過程。據文字記載疫病，早在商朝，甲骨文中就有“疾年”一說。歷史當中，戰亂時，易有疫病。比如東漢末年流行的疫病。而在魏晉南北朝時期，是我國歷史上第一個疫病高發期。唐宋元均有疫病時期，至明清，疫病的流傳達到高峰。

歷代政府也會采取有效的救災措施，免除農民稅負、編纂頒行文字刻在木板石條上，等等。早在夏商周時期，隔斷傳染源以防止疫病繼續擴大的思想已經產生。在秦漢時期，對凡是感染疫病的人，會有一套檢查和隔離措施。云夢秦簡《封診式》當中講述了隔離醫治的流程，并對麻風病的診斷有一套報告、鑒定、隔離的完整制度，并建立起了傳染病的隔離醫院。中國的古代也非常重視環境衛生，甲骨卜辭中表明，當時已經實行人畜分居，盡量減少動物身上的疫病傳給人類。

據相關史料記載，我國是最早使用人工免疫方法預防傳染病的國家。公元10世紀時，唐宋時代可以接種人痘預防天花。據1727年俞茂鯤《痘科金鏡賦集解》記載，明隆慶年間（1567年～1572年）安徽太平縣首創種痘法。

到清代初期，人痘接種已廣泛使用，并逐步推廣至俄羅斯、意大利、希臘、英國、土耳其等國，后又傳至其他大洲。“種人痘”，這一方法后來在英國醫生的探索下，改為“種牛痘”，并于1805年傳入中國。

1919年3月，北洋政府成立中央防疫處，它是我國歷史上第一個國家衛生防疫和血清疫苗生產研究專門機構。中國卡介苗的接種始于1933年，由王良醫生從法國引入，他在重慶建立起中國第一個卡介苗實驗室，開啟了中國研究培育卡介苗的先河。

新中國成立后，在接收原民國中央防疫處和西北防疫處的基礎上，中央政府擴建和新組建了衛生部六大生物制品研究所，分別是：長春生物制品研究所、北京生物制品研究所、蘭州生物制品研究所、成都生物制品研究所、武漢生物制品研究所和上海生物制品研究所。

1950年，政務院發出《關于發動秋季種痘運動的指示》，要求在全國施行免費接種牛痘；1959年，昆明成立了中國醫學科學院醫學生物學研究所，主要研究生產脊髓灰質炎疫苗；1961年在全國范圍內消滅了天花。1962年，衛生部發布《種痘辦法》，1963年發布《預防接種工作實施辦法》，在廣大城市對免疫對象按免疫程序進行四種疫苗（卡介苗、脊灰糖丸、百白破、麻疹）的適時接種，在農村則主要開展冬春季的突擊接種。

從1978年起，我國的預防接種工作進入將世界衛生組織（WHO）的擴大免疫規劃（EPI）與我國預防接種工作相結合并迅猛發展的兒童計劃免疫時期。

在20世紀八九十年代，我國政府對小兒麻痹癥的預防非常重視。1993年，國務院辦公廳轉發衛生部關于開展強化免疫活動消滅脊髓灰質炎報告，黨和國家領導人親自參與強化免疫活動，給孩子們喂“糖丸”（全稱為脊髓灰質炎減毒活疫苗）。

我國國產乙肝疫苗是1975年研制出來的，隨后引入了國外新技術，在上世紀90年代生產出了第一批重組乙肝疫苗。我國國內疫苗企業新一代疫苗的研發普遍開始于2000年以后，在研項目逐步進入市場，國產苗品種日趨豐富。

2009年以來，甲型H1N1流感在全球廣泛流行，為有效應對疫情，我國科學家在全球率先研制成功甲型H1N1流感疫苗，并使我國成為第一個應用該疫苗的國家。

改革開放40余年以來，我國疫苗產業和預防接種事業取得了長足發展，不僅成為全球最大的疫苗生產國，更獲得了世界衛生組織對疫苗監管體系的認可。國產腸道病毒71型滅活疫苗（EV71疫苗）、重組戊型肝炎疫苗均為全球首創。中國制造的疫苗在不斷走向世界的同時，中國也成為促進全球健康安全發展的重要支持力量。

幾百年來，疫苗的發展經歷了多次變革，從最初的鼠疫疫苗這類減毒疫苗（使病原微生物失去致病性、利用剩余毒力研制而成），到運用物理、化學方法殺死病原微生物，僅保留免疫原性的諸如傷寒疫苗、霍亂疫苗這類滅活疫苗，再到可以運用DNA重組技術將病原微生物的毒力基因刪除，或將病原微生物的抗原基因插入細胞所得到的基因工程疫苗，以及可以預防和治療疾病的一些核酸疫苗，無可否認的是，人類在疫苗發展史上不斷取得嶄新的突破。

不過，疫苗應用仍面臨諸多挑戰。比如目前并未實現全覆蓋的部分傳染病的威脅；新型傳染病的層出不窮和傳統傳染病變異等等。在人類交往日趨頻繁的今天，新型病毒的出現都為防疫帶來新挑戰。

近期，新型冠狀病毒正在肆虐。過往的SA R S冠狀病毒、中東呼吸綜合征MERS冠狀病毒中不乏野生動物的身影。在《血疫：埃博拉的故事》里有這樣的警言：“艾滋病、埃博拉和其他雨林病原體的顯現，無疑是熱帶生物圈遭到破壞的自然結果。”未來，我們不僅要研究更多更加安全有效的疫苗投入市場，更要稟懷對自然、對地球的敬畏之心。

（資料來源：中國社會科學網、《新民周刊》《中西食物藥物使用》、《疫苗的史詩》、《藥物的發現》、《病毒星球》、《中國抗疫簡史》、北京市科學技術協會官網等）

疫苗歷史上的部分“第一”

1796年，史上第一劑疫苗誕生，本質為牛痘疫苗，用以對抗天花。

1882年，首支抗狂犬病疫苗誕生。

1921年，首支抗結核病疫苗（卡介苗）誕生。

1926年，首支抗百日咳疫苗誕生。

1952年，首支抗小兒麻痹疫苗誕生。

1974年，首支抗水痘疫苗誕生。

1981年，首支抗乙型肝炎疫苗誕生。

1992年，首支抗甲型肝炎疫苗誕生。

2006年，世界第一支HPV疫苗（抗子宮頸癌）在美國和歐洲獲準上市。

2009年，中國宣布成功研發出口服重組幽門螺桿菌疫苗。