新冠疫苗研發“路漫漫”

◎ 文 朱石生

新冠肺炎疫情在世界各地繼續蔓延，全球都在期待相關疫苗早日問世。但是，研制疫苗非一日之功，世界頂級科研機構認為，至少需要18 個月才能完成研發。為什么新冠疫苗研發需要這么長的時間?沒有等來疫苗之前，我們又該如何應對？

“候選”新冠疫苗問世之路漫長

雖然新冠病毒和SARS 病毒都屬于冠狀病毒，但兩者病理特點卻不一樣。SARS 病毒能被消滅，是因為在潛伏期沒有傳染性，一旦發病又很容易識別，比如出現體溫升高等癥狀，于是能夠有效識別病人，及時阻斷傳播鏈。而新冠病毒在感染早期，癥狀并不明顯，很多人都毫無察覺，而無癥狀感染者卻具有傳染性。這些特點意味著，新冠病毒很難被徹底消滅。

目前，世界各地科研機構都在全力以赴研發新冠疫苗，有近50 個項目在緊鑼密鼓地進行。很多機構都在嘗試各種疫苗研發技術，包括最尖端的病毒載體技術和基因注射技術。為了加快研發速度，連FDA（即美國食品藥品監督管理局）也放寬了一些傳統倫理要求，有些項目已經進入臨床一期試驗。

正在研發新冠疫苗的中國企業與疫苗類型（ 據《北京商報》，截至2020 年3 月18 日） 資料圖片

病毒載體疫苗和基因疫苗，都是從病菌或者病毒基因里截取一個片段，這樣的片段對人無害，卻能激發有效抗體，理論上說很理想，但是因為對具體實施技術要求高，直到2019年底都還處于動物實驗階段，2020 年的新冠肺炎疫情迫使研發機構大幅度調整了疫苗開發戰略。

中國康希諾生物公司采用的是病毒載體技術，原理是新冠病毒要入侵人體細胞，靠的是蛋白外殼上一種形狀特別的刺突蛋白（S 蛋白），科研人員需要找到和截取生產刺突蛋白的基因片段，再運用基因工程技術拼接到腺病毒基因里，然后把這樣的腺病毒注入人體。

腺病毒帶著這種基因片段進入人體細胞，核糖體就會根據這段基因“打印”出刺突蛋白——僅僅是那個刺突，沒有完整蛋白外殼，更不會產生病毒內部的RNA，這樣的蛋白殘片對人體無害。但是，由于人體免疫系統從未“見過”這樣的外來蛋白質，照樣會發起攻擊，制造出針對這種刺突蛋白的抗體，進而可以把入侵人體的病毒消滅掉。

法國權威病毒研究機構巴斯德研究院采用的也是類似技術，但他們的方法是利用現有的麻疹疫苗。麻疹疫苗是使用真正的麻疹病毒制作而成，由于經過“減毒”處理，疫苗沒有致病能力，安全性早已得到確認。巴斯德研究院研究者把刺突蛋白基因片段組合進麻疹疫苗里，讓它們把這段基因帶進人體細胞，可以激發人類需要的抗體。這個做法若是成功，就可以利用各個麻疹疫苗廠家的現有設備開始生產。

目前，巴斯德研究院研發的疫苗在小鼠實驗中被證實可以激發抗體，不過還有許多的步驟需要完成。如果實驗結果理想，大約20 個月之后獲得認證，最后就是量產和運輸的問題了。

美國麻省的摩登那藥業（Moderna）正在研發基因疫苗，原理是直接把控制刺突蛋白生成的基因片段注入人體。該藥業研究機構從2020 年3 月16 日開始進入早期臨床測試，這個測試只是初步檢驗人體安全性，并證明注射這樣的基因片段確實能激發人體免疫系統產生抗體。但是，激發出抗體并不保證能在人體里控制住病毒。某些時候，抗體甚至會加速病毒的擴散。比如，菲律賓暴發登革熱的時候，就曾經發現這種“逆反現象”，術語叫作抗體依賴性增強機制。

因此，一種“候選”疫苗被證實在實驗對象體內激發抗體，并不等于這種抗原必定能控制疾病。摩登那藥業的疫苗還需要很多實驗去證實有效性和安全性，探索適合劑量，觀察特殊人群（老年或是幼兒）反應等等。摩登那藥業預計，至少需要18 個月才能完成研發。

另外，即使疫苗獲得批準，進入量產也需要時間。因為基因疫苗是一種全新技術，世界上任何疫苗生產廠家都沒有現成的生產設備，需要從零開始學習技術，建立生產線，如果運輸有特殊要求，還需要建立專用運輸網。

為何研發新冠疫苗需要這么久

我們需要明白的是，對于研發疫苗而言，20 個月就可以算是“光速”了。一般情況下，一種新疫苗開發周期是10 到15 年。疫苗和藥物一樣，需要證實有效性，也需要觀察毒性。急性毒害相對容易發現，慢性毒性則需要很長時間才能觀察到結果。為了防止誤傷人類，研發機構早期都用動物做實驗，然后才進入人體試驗。因為藥物用于病人，但疫苗卻用于健康人，且理論上“全民接種”，所以涉及面要比藥物大得多，安全性檢驗必須更加嚴格。

導致新冠疫苗研發困難，還有一個原因就是課題太新。SARS 病毒之前，傳統冠狀病毒只會導致感冒類輕微疾病，因此沒人試圖研發針對冠狀病毒的疫苗。2003 年非典暴發，曾有機構緊急研發SARS 病毒疫苗，但幾個月后非典疫情平息，對疫苗需求不復存在。中東呼吸綜合征也是冠狀病毒所致，但根據世界衛生組織報告，這種病毒人傳人的可能性“極低”，相對風險也不是太大，于是研究人員就把視線轉向了更緊迫的項目。

新冠肺炎疫情暴發后，對于該種病毒的知識積累，大都源于SARS 病毒和中東呼吸綜合征病毒研究所得，與其他病毒（比如流感病毒）相比，雖然不是一無所知，但實在也談不上豐富。但有一點是疫苗開發者的技術方向，就是利用“能夠給病毒制造麻煩的東西”——就是聚糖。研究人員最近一直在探索多聚糖如何幫助激活、調節和引導免疫反應。

該示意圖展示了聚糖如何附著于病毒表面 資料圖片

聚糖（proteoglycan）是一種長而不分支的黏多糖主體，在糖的某些部位上共價結合若干肽鏈而生成的復合物。要了解聚糖在疫苗中的應用，先要弄明白病毒的結構。

病毒其實很簡單，基本上就是一層蛋白殼包著肚子里的遺傳物質（DNA 或者RNA）。病毒入侵宿主之后，在宿主免疫系統試圖消滅病毒時，病毒在變異過程中會產生出一些逃避免疫系統攻擊的“本事”。一些病毒感染宿主之后，除了能“劫持”宿主細胞核糖體來制造蛋白外殼，還能“劫持”宿主細胞的某些酶類，給蛋白外殼添加一個附加成分：聚糖。

為什么聚糖能夠“制造麻煩”？原因在于當免疫系統發動攻擊時，必須確保攻擊對象是病毒而不是自己主人的細胞。能有這樣的準確性，源于免疫系統產生的抗體都有特別的三維結構，可以和病毒蛋白外殼上的某種三維結構準確嵌合，就像“一把鑰匙配一把鎖”。

這樣的三維結構識別是精準攻擊的關鍵。如果病毒蛋白外殼有太多的聚糖，就會干擾抗體的識別過程。打個比方來說，病毒外殼的特征蛋白就像一棵“灌木”，聚糖就像“亂草”。“灌木”周圍“亂草”越多，就越難發現掩埋在里面的“灌木”。

更可惡的是，這些聚糖外形并不是固定不變的。病毒蛋白外殼上有幾十個可以讓聚糖停留的位點，但聚糖只有與外殼蛋白連接時才會固定下來，否則它們的結合位點隨時可以變動。也就是說，這堆“亂草”的外形會隨時改變。

目前研發的新冠疫苗，攻擊對象都是新冠病毒蛋白外殼上的刺突蛋白。如果此類疫苗成功研發，注射到人體之后，會激發一套抗體，這些抗體有特殊的三維結構，能與新冠病毒刺突蛋白三維結構精準嵌合，導致刺突蛋白不能“欺騙”人體細胞膜上的血管緊張素轉化酶2（ACE2）受體，得以失去感染能力。但所有冠狀病毒的蛋白外殼都有大量聚糖結合位點，比其他病毒多得多，新冠病毒外殼上豐富的聚糖，很可能讓抗體難以正確識別那些刺突蛋白。

以上晦澀的解讀，可能非專業人士難以理解，不過這就是當前新冠疫苗研發的難點所在。

需要正視的是，感染人類的冠狀病毒有7種，包括SARS 病毒和中東呼吸綜合征病毒，但迄今沒能開發出針對冠狀病毒的疫苗，這些聚糖的干擾是一個很重要的原因。從現有經驗看，新冠病毒研發會遭遇很多難題，并非投入人力物力就必定成功，有可能耗費無數資源，最終還是未能開發出有效的新冠疫苗。

另外，新冠病毒屬于RNA 病毒，這種病毒變異非常快，從理論上說，就算疫苗研發成功，也可能幾個月之后又會變異出新株型，現有疫苗將不再有效。

群體免疫是“無方之法”嗎

那么，如果無法研發出新冠疫苗，或是疫苗更新速度趕不上病毒變異速度，人類最后一道防線，可能就是群體免疫。

前不久，英國提出的群體免疫策略，受到網友廣泛討論，其實這是一種早就自然存在的現象。它的理論基礎是，一個群體里如果有足夠多的人對一種疾病具有免疫力（免疫力的人數達到某個閾值），病菌或是病毒難以傳播，就可以阻止一種致病微生物的廣泛流行。因為即使群體里有一個人感染，倘若周圍人大都有免疫力，這種致病微生物就沒法傳播出去，不能形成傳播鏈。比如1918 年大流感，在全球造成超過5000 萬人死亡，當時沒有藥物也沒有疫苗，但兩年之后大流行自行平息。專家分析認為，自行平息的原因就是，因為有足夠多的人感染了病毒并隨即康復，具備了免疫力，這些人就為整個社會提供了群體免疫。

但是，需要多少人具備免疫力，才能形成有效群體免疫呢？

根據傳染能力（R0）推測，人數閾值是多少，取決于病毒傳染力。同樣以1918 年大流感為例，大約需要三分之一的人具備免疫力，就可以截斷病毒大面積傳播。不過，新冠病毒傳播能力比流感強，需要的閾值應該更高。

群體免疫是一種社會狀態，要達到這種狀態，依靠接種疫苗是最理想的。在缺乏疫苗的情況下，另一種做法是靠“自然接觸”。倘若必須走“自然接觸”的道路，正確做法是優先保護高危群體，比如讓老人、嬰幼兒或是有其他健康問題的人全天居家，避免接觸病毒。而年輕人感染死亡率近乎零，可以“有控制的”讓年輕人在社會活動——“有控制的”意思是，根據流行趨勢，實施特定人群甚至全社會的人際疏離，避免短時間太多病人感染，超過醫院的處理能力。這些控制措施，都能讓病毒對社會的破壞降到最低。

群體免疫模型圖（紅色為感染者，藍色為無免疫者，黃色為有免疫者） 維基百科

當然，無論怎么小心，總會有一批人因為免疫系統的原因“敵不過”病毒而死去，如果沒有疫苗和藥物，這將是人們必須面對的現實，盡管它非常殘酷。

可以說，新冠病毒傳播方式隱匿，可謂防不勝防，而人們的生產生活還要繼續，不可能長期不外出，否則所帶來的損失（包括新冠病毒感染之外其他病人的生命損失）很快也會超過新冠病毒本身的危害，那將是人類更大的災難。