基于文本挖掘的頑固性高血壓的治療現(xiàn)狀及“證-藥-效”的規(guī)律研究＊

劉大勝，向興華，邢云飛，王麗穎，譚 勇，楊 偉＊＊，韓學(xué)杰＊＊

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 北京 100700；2.湖南科技大學(xué)數(shù)學(xué)與計(jì)算科學(xué)學(xué)院 湘潭 411201）

在高概念、大數(shù)據(jù)時(shí)代，中醫(yī)藥研究也出現(xiàn)了巨大的機(jī)遇和挑戰(zhàn)[1]。對(duì)大量數(shù)據(jù)的充分把握和應(yīng)用，使我們收集數(shù)據(jù)、獲取信息、探索事物及其內(nèi)部潛在規(guī)律的能力得到了極大提升[2]。而充分把握中醫(yī)藥原創(chuàng)性思維的特點(diǎn)，在不破壞中醫(yī)黑箱結(jié)構(gòu)的前提下，以計(jì)算機(jī)技術(shù)、人工智能、數(shù)據(jù)挖掘及循證醫(yī)學(xué)等方法，充分挖掘整理現(xiàn)有的大數(shù)據(jù)信息，歸納整理，探索規(guī)律，是從整體層次開展中醫(yī)研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)[1,3]。因此，對(duì)數(shù)據(jù)的整理和挖掘可以充分把握規(guī)律，有利于對(duì)既往經(jīng)驗(yàn)的歸納總結(jié)和創(chuàng)新發(fā)展，這也是大數(shù)據(jù)時(shí)代中醫(yī)藥重要的研究內(nèi)容之一。

頑固性高血壓又稱為難治性高血壓（Resistant or Refractory Hypertension,RH），是指在改善生活方式的基礎(chǔ)上，應(yīng)用了足量且合理聯(lián)合的3種降壓藥物（包括利尿劑）后，血壓仍在目標(biāo)水平之上，或至少需要4種藥物才能使血壓達(dá)標(biāo)的高血壓患者，約占高血壓患者的15%-20%[4]。目前，對(duì)RH的認(rèn)識(shí)還很局限，藥物治療仍是基于以往經(jīng)驗(yàn)，缺乏3或4種降壓藥物聯(lián)合治療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并且RH的研究受到多種因素的制約[5]。隨著中醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展，很多學(xué)者將中醫(yī)藥應(yīng)用到RH的診療過程中，采用中西醫(yī)結(jié)合的方法提高了RH的治療效果，為RH的診療提供了新思路。本研究擬對(duì)目前已發(fā)表的中醫(yī)藥參與治療RH的文獻(xiàn)進(jìn)行文本挖掘分析，主要對(duì)研究機(jī)構(gòu)/研究者—證（中醫(yī)證類）—藥（西藥、中藥）—效（療效）等進(jìn)行挖掘分析，總結(jié)規(guī)律，為RH精準(zhǔn)方藥方案的制定提供參考。

1 材料與方法

1.1 資料來源

在Medline以resistant hypertension,traditional Chinese medicine/Chinese medicine為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫上以“高血壓and頑固性and中西醫(yī)；高血壓and難治性and中西醫(yī)”為關(guān)鍵詞，檢索1979年1月1日-2019年5月31日發(fā)表的文獻(xiàn)，納入本研究。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合辨證治療RH的臨床報(bào)道，臨床研究文獻(xiàn)；（2）臨床研究中RH的入選標(biāo)準(zhǔn)符合《中國高血壓防治指南2010》中RH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（3）辨證分類有國家標(biāo)準(zhǔn)或?qū)W會(huì)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)；（4）臨床報(bào)道或臨床研究文獻(xiàn)中至少包含診治RH的辨證分類、中藥及西藥、治療效果的部分信息或全部信息；（5）臨床研究的病例數(shù)在20例以上。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）綜述性文獻(xiàn)、理論性文獻(xiàn)及個(gè)案報(bào)道的文獻(xiàn)；（2）資料來源不明，資料與臨床實(shí)際情況明顯不符的文獻(xiàn)；（3）文獻(xiàn)中辨證分類標(biāo)準(zhǔn)不明確或未使用公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)；（4）臨床研究中科研設(shè)計(jì)方案明顯不合理，臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不科學(xué)統(tǒng)一，研究價(jià)值不高的文獻(xiàn)；（5）文獻(xiàn)中報(bào)道內(nèi)容為繼發(fā)性的RH患者或合并嚴(yán)重心、腦、腎的等相關(guān)疾病的患者；（6）雜志文獻(xiàn)與會(huì)議文獻(xiàn)重復(fù)的文獻(xiàn)，僅保留1篇，其余予以剔除。

1.3 數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)方法

1.3.1 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化處理

為了更好地統(tǒng)計(jì)中醫(yī)證類類別，統(tǒng)一將文獻(xiàn)中的證類名稱按照《中醫(yī)心病的診斷療效標(biāo)準(zhǔn)與用藥規(guī)范》[6]、中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)《高血壓病中醫(yī)診療方案》[7]、《中醫(yī)證候鑒別診斷學(xué)》[8]等，將類似證類進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，如“痰濕中阻”“痰濁內(nèi)阻”統(tǒng)一為“痰濕中阻”；“痰濕壅盛”“痰濁內(nèi)盛”“痰濕內(nèi)盛”等統(tǒng)一為“痰濕壅盛”。西藥中將“硝苯地平緩釋片”統(tǒng)一為“硝苯地平”；“倍他樂克”等商品名修改為“酒石酸美托洛爾”等化學(xué)名稱。中藥暫不考慮藥物炮制方法，將“法半夏”“清半夏”等統(tǒng)一為“半夏”，將“生龍骨”“生牡蠣”等統(tǒng)一為“龍骨”“牡蠣”。

1.3.2 統(tǒng)計(jì)方法

（1）對(duì)檢索到的文獻(xiàn)使用Citespace V5.1軟件，用已轉(zhuǎn)換完成的文本文件建立本次分析的項(xiàng)目（Project）。時(shí)間切片（Time Slicing）：2007-2019年，每1年為一個(gè)時(shí)間切片；節(jié)點(diǎn)類型（Node Types）：分別選取作者（Author）、機(jī)構(gòu)（Institution），生成知識(shí)圖譜；（2）運(yùn)用R3.6.1軟件對(duì)檢索文獻(xiàn)中中醫(yī)證類、西藥/中藥的頻次/頻率、有效率等進(jìn)行基本描述性分析，然后使用關(guān)聯(lián)規(guī)則方法，對(duì)所有文章中的西藥和中藥在限定一定置信度和支持度后，進(jìn)行藥物之間的關(guān)聯(lián)分析，形成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，分析核心用藥。

2 研究結(jié)果

2.1 一般信息

2.1.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

本次研究最終檢索可用文獻(xiàn)共131篇。其中，臨床研究100篇，理論研究15篇，綜述6篇，名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)6篇，個(gè)案報(bào)道3篇。其中，名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)中包含明確辨證和用藥的文章保留，理論研究、綜述、個(gè)案報(bào)道等排除，本研究以100篇臨床研究及6篇名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)為主要研究對(duì)象。

2.1.2 RH研究單位/研究者分析

對(duì)近十年發(fā)表的中醫(yī)藥治療RH的相關(guān)科研機(jī)構(gòu)及研究者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)研究者主要分布在河南鄭州、遼寧沈陽、天津及江蘇南京等地。其中，河南中醫(yī)藥大學(xué)、河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院、河南省中醫(yī)藥研究院及附屬醫(yī)院、機(jī)關(guān)醫(yī)院等單位對(duì)RH的研究較多，且之間合作網(wǎng)絡(luò)覆蓋較多。另外，遼寧中醫(yī)藥大學(xué)、天津中醫(yī)藥大學(xué)、南京中醫(yī)藥大學(xué)、天津中醫(yī)藥大學(xué)等也有學(xué)者研究中醫(yī)治療RH，一些學(xué)者因發(fā)文之間的合作關(guān)系，已經(jīng)形成較成熟的研究團(tuán)隊(duì)。但整體研究具有明顯的地域性，各單位之間合作不多，由此說明目前中醫(yī)藥治療RH尚未形成全國大范圍內(nèi)的廣泛研究，還主要集中在某些單位及學(xué)者之間，本研究還處在起步階段。

2.2 RH的中醫(yī)證類分析

對(duì)106篇臨床報(bào)道和名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)研究的文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析后，共得到相關(guān)中醫(yī)證類總計(jì)37個(gè)，具體頻數(shù)及頻率見表1。

圖1 中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療RH研究主要機(jī)構(gòu)/研究者知識(shí)圖譜

表1 RH中醫(yī)證類頻數(shù)頻率表

從中醫(yī)證類的統(tǒng)計(jì)結(jié)果可以看出，RH的證類主要包括肝陽上亢、肝腎陰虛、陰虛陽亢、陰陽兩虛、痰濕壅盛、痰瘀互結(jié)等，主要病變部位為肝、脾、腎，病因多以肝腎陰虛，導(dǎo)致肝陽上亢或肝火上炎，且病變?nèi)站茫蛱撝聦?shí)，導(dǎo)致痰濁、瘀血代謝失常，痰濕壅盛或痰瘀互結(jié)而引發(fā)一系列實(shí)性證類。由此可見，RH的病因病機(jī)多為疾病日久，肝脾腎臟腑虧虛，陰陽氣血失調(diào)，引起風(fēng)、火、痰、瘀等，風(fēng)陽上擾或化痰帶瘀凝滯經(jīng)絡(luò)而發(fā)病，多為虛實(shí)夾雜、因虛致實(shí)的證候。

2.3 RH西藥用藥規(guī)律分析

2.3.1 常用西藥降壓藥及類別分析

因RH至少使用3種降壓藥，如何聯(lián)合用藥以達(dá)到最佳降壓效果也是臨床中重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容。在對(duì)文獻(xiàn)中所有使用的西藥抽提統(tǒng)計(jì)之后，得到西藥使用的頻數(shù)及頻率如表2。

因一些文獻(xiàn)沒有明確記錄具體使用藥物，僅使用了“利尿劑”“他汀類”“貝特類”等藥物類別名稱，按照高血壓用藥的類別進(jìn)行分類，發(fā)現(xiàn)使用最多的三類藥為鈣離子拮抗劑（Calcium Channel Blockers,CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors,ACEI）、利尿劑，其次為β受體阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（Angiotensin IIReceptor Antagonists，ARB）及復(fù)方藥（利尿劑+ARB，利尿劑+ACEI）。另外，在使用降壓藥時(shí)多會(huì)配伍一些調(diào)血脂藥，達(dá)到更好的降壓效果（如圖3）。

2.3.2 西藥之間的關(guān)聯(lián)分析

圖2 RH主要的中醫(yī)證類柱狀圖（頻數(shù)＞3）

表2 RH使用西藥頻數(shù)頻率表

圖3 RH西藥用藥種類柱狀圖

根據(jù)西藥之間聯(lián)合用藥的使用情況，最小支持度設(shè)為0.05，最小置信度設(shè)為0.1，最小提升度設(shè)為1，兩個(gè)藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則如圖4，三個(gè)藥物間的關(guān)聯(lián)規(guī)則如圖5。從關(guān)聯(lián)規(guī)則可以看出利尿劑+ACEI&ARB、利尿劑（氫氯噻嗪）+ACEI（卡托普利）+CCB（非洛地平緩釋片）、復(fù)方藥（利尿劑+ARB：厄貝沙坦氫氯噻嗪片）+CCB（甲磺酸氨氯地平篇）+β受體阻滯劑（酒石酸美托洛爾）三組藥物之間關(guān)聯(lián)度較高，由關(guān)聯(lián)規(guī)則可以看出，這三種治療方案應(yīng)為目前治療RH使用較多的聯(lián)合用藥方案，另外，在聯(lián)合使用高血壓藥的同時(shí)，他汀類與阿司匹林兩種降脂藥之間關(guān)聯(lián)度也比較高。

2.4 RH中藥用藥規(guī)律分析

2.4.1 中藥的頻率及種類分析

對(duì)文獻(xiàn)中所有使用的中藥處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，共有80個(gè)處方，174味中藥，其中支持度＞15%的單味藥共計(jì)38味（如表3）。一種中藥可能有多種功效，現(xiàn)將處方中支持度＞15%的38味藥物以《中藥學(xué)》教材[9]中藥物的功效為標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合文獻(xiàn)中使用該藥的主要目的綜合考慮，進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)如表4。

圖4 RH西藥兩個(gè)之間關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖5 RH西藥三個(gè)之間關(guān)聯(lián)規(guī)則

從表4中可以看出活血化瘀類、清肝平肝類藥物均數(shù)最高，分別為2.39和2.25，表示平均每個(gè)處方中會(huì)用到2.39味活血化瘀藥和2.25味清肝平肝藥，其次是補(bǔ)益氣血和補(bǔ)益肝腎類，均數(shù)分別為1.59和0.7，祛痰濕類均數(shù)為1.48，另外，還有一些清熱涼血與清熱降火類藥物，均數(shù)分別為0.78和0.63。

2.4.2 中藥之間的關(guān)聯(lián)分析

對(duì)文獻(xiàn)中的中藥進(jìn)行多藥物之間的關(guān)聯(lián)分析，設(shè)置的最小支持度為0.05，最小置信度為0.1，最小提升度為1，得到中藥用藥關(guān)聯(lián)圖如圖6。從圖中可以看出牛膝、鉤藤、茯苓等與其他藥物之間關(guān)聯(lián)度較高，而桃仁-紅花藥對(duì)相互之間關(guān)聯(lián)度較高。

表3 處方中支持度＞15%的單味藥物

表4 處方中支持度＞15%的藥物功效分類統(tǒng)計(jì)

由以上RH的中藥用藥的分析結(jié)果可以看出，中醫(yī)治療RH，實(shí)證以活血、息風(fēng)、祛濕為主，虛證以補(bǔ)益氣血或補(bǔ)益肝腎為主，而補(bǔ)益氣血多是以健脾補(bǔ)氣養(yǎng)血為主。藥物使用分析與中醫(yī)證類分析結(jié)果相一致。

2.5 RH現(xiàn)有方藥方案的療效分析

圖6 RH多味中藥關(guān)聯(lián)分析圖

圖7 中醫(yī)藥治療RH療效統(tǒng)計(jì)圖

對(duì)文獻(xiàn)中所有包含療效結(jié)果的文章進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，共55篇文獻(xiàn)中明確報(bào)道了使用中醫(yī)治療RH后顯效、有效、無效的結(jié)果，全部有效率統(tǒng)計(jì)如圖7，所有有效率的平均值為91.08%，將所有臨床報(bào)道的病例數(shù)取總和統(tǒng)一計(jì)算，得到總有效率為91.15%。由此可見，文獻(xiàn)報(bào)道的中醫(yī)藥治療RH具有一定的療效。

3 結(jié)論

本文根據(jù)以往發(fā)表的中醫(yī)藥治療RH的文獻(xiàn)，對(duì)研究機(jī)構(gòu)/研究者、中醫(yī)證類、西藥、中藥及治療有效率等方面進(jìn)行分析，可以初步得到以下結(jié)論：（1）雖然目前國內(nèi)已有一些學(xué)者投入到中醫(yī)藥治療RH的研究中，且已經(jīng)形成一定規(guī)模，但從全國范圍看研究單位及學(xué)者地域上較為局限，尚未形成大范圍、多單位合作的研究模式，因此，RH的中醫(yī)研究仍在起步階段。（2）從文獻(xiàn)中的RH中醫(yī)辨證來看，虛證多為陰虛日久，引發(fā)陰陽兩虛，病變臟腑多為肝、脾、腎三臟；實(shí)證則多以風(fēng)、火、痰、瘀等病例產(chǎn)物為主，多是虛證日久，引起臟腑氣血津液代謝失調(diào)，凝聚滯留體內(nèi)而引發(fā)內(nèi)風(fēng)、痰濕、瘀血所致，且三種病理產(chǎn)物日久化熱，煎灼津液，又多相互兼夾，形成風(fēng)痰、痰瘀、風(fēng)火痰瘀等復(fù)雜證候，使RH的臨床辨證更加復(fù)雜。（3）目前西醫(yī)治療方案為多類降壓藥的聯(lián)合使用，且聯(lián)合用藥中以利尿劑+ACEI&ARB、利尿劑+ACEI+CCB、利尿劑+ARB+CCB+β受體阻滯劑等3種組合較為常見，利尿劑是RH的必用降壓藥。（4）中藥的用藥規(guī)律基本符合中醫(yī)辨證特點(diǎn)，虛證以補(bǔ)益肝腎及健脾胃、補(bǔ)氣血的用藥方法居多，實(shí)證則以平肝息風(fēng)、活血化瘀、祛痰利濕等用藥方法居多，且一些藥物之間常配伍使用以增強(qiáng)療效（如桃仁-紅花等）。（5）從本研究來看，中西醫(yī)聯(lián)合治療RH有一定效果，總體有效率較高，臨床中有切實(shí)的研究價(jià)值。本研究利用知識(shí)圖譜及數(shù)據(jù)挖掘等技術(shù)，對(duì)RH的中醫(yī)臨床診療做了初步挖掘分析，但因現(xiàn)有一些文獻(xiàn)質(zhì)量不高、臨床研究設(shè)計(jì)不夠規(guī)范，使本研究結(jié)果有待于進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

4 討論

RH作為臨床中一種常見、高發(fā)、難治性疾病，雖然中西醫(yī)均給出一些治療方案，但最佳診療方案仍在進(jìn)一步探索中。一般認(rèn)為，高血壓病以Ⅰ、Ⅱ級(jí)居多，風(fēng)陽卷痰上擾，風(fēng)火相煽，眩暈常見，采用清風(fēng)化火、平肝潛陽等治法多可奏效[10]；而RH多見于高血壓病的Ⅱ、Ⅲ級(jí)，病程長、病勢(shì)深，多為疾病日久，臟腑受損，陰陽氣血失調(diào)，使陰虛陽亢，風(fēng)陽變動(dòng)，又有脾胃虧虛，不能運(yùn)化痰濕，痰濕滯留體內(nèi)纏綿難解，阻遏氣機(jī)，無法推動(dòng)血液運(yùn)行，而發(fā)生血瘀證，痰濁與瘀血兩種病理產(chǎn)物相互焦灼，致使痰瘀互結(jié)，蘊(yùn)毒生熱化火，同時(shí)兼有風(fēng)陽挾痰帶瘀凝滯經(jīng)絡(luò)而發(fā)為本病。因此，本病虛實(shí)夾雜，風(fēng)、火、痰、瘀等相互兼夾，使其病機(jī)復(fù)雜多變，臨床辨證困難。全國著名中醫(yī)專家沈紹功教授提出痰瘀互結(jié)是RH的主要證類，治療方法以序貫療法為主，前期祛實(shí)為主，以“痰瘀同治、解毒通絡(luò)”為主要治法；后期以補(bǔ)虛為主，以“補(bǔ)益肝腎、調(diào)腎陰陽”為主要治法，臨床以痰瘀同治方治療RH療效顯著[11-12]。下一步研究中，課題組將在臨床條件下開展RH精準(zhǔn)方藥方案的優(yōu)化研究，以個(gè)體發(fā)生心血管風(fēng)險(xiǎn)及死亡為結(jié)局指標(biāo)，評(píng)估治療方案的遠(yuǎn)期療效，及時(shí)優(yōu)化治療過程中的用藥量及服用療程，提高RH的精準(zhǔn)化治療方案，為中醫(yī)治療RH方案的優(yōu)化及臨床療效的提高提供有效的循證依據(jù)[13]。