新輔助治療在同時性可切除結直腸癌肝轉移患者中的療效觀察

陳卓林 黃 東 龔時文 陳鏡塘

1.廣東省東莞市人民醫院普外科，廣東東莞 523059；2.廣東省東莞市人民醫院腫瘤內科，廣東東莞 523059

據統計，我國華南地區結直腸癌（colorectal cancer，CRC）的發病率及病死率高居第3 位[1]，而20%～25% CRC 首診合并肝轉移瘤[2]。同時性結直腸癌肝轉移（colorectal cancer with synchronous liver metastases，sCRLM）的治療，涉及化療、手術、射頻、介入等，對于直腸癌還涉及放療，化療又有新輔助、轉化、輔助之分，手術也涉及胃腸道及肝臟，有同期切除、分期切除、切除順序等問題。可以說sCRLM 是整個外科中最為復雜的疾病之一。對于不可切除的sCRLM，術前新輔助治療是為了達到轉化治療的目的，其治療價值已得到廣泛認同[3-4]。然而，對于可切除的sCRLM 是否需行新輔助治療則備受爭議。尤其對于我國南方人群的研究尚缺乏。本研究選取我院2017 年3 月～2019 年1 月收治的可切除的sCRLM 患者為研究對象，比較觀察新輔助治療在可切除的sCRLM 患者的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2017 年3 月～2019 年1 月收治的92 例明確診斷為可切除的sCRLM 患者為研究對象，根據不同的治療方式分為兩組，各46 例。新輔助化療組：術前新輔助化療后同期切除sCRLM，術后輔助化療。對照組：同期切除sCRLM，術后行輔助化療。新輔助化療組患者男女比例25 ∶21，年齡46 ～73 歲，平均（60.8±12.1）歲，合并2 型糖尿病、心肺系統性疾病或其他內科疾病11 例。對照組患者男女比例27 ∶19，年齡49 ～74 歲，平均（61.3±12.5）歲，合并2 型糖尿病、心肺系統性疾病或其他內科疾病13 例。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究通過我院醫學倫理委員會審批。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）成年男性、女性，年齡18 ～80 歲；（2）病理證實至少1 處結腸或直腸癌，CT 或MRI 診斷肝轉移；（3）術前無局部并發癥 （無梗阻、不完全梗阻，無大量活動性出血，無穿孔、膿腫形成，無局部侵犯）；（4）無肝外轉移病灶；（5）心、肺、肝、腎和骨髓造血功能滿足手術及麻醉要求；（6）所有原發腫瘤及肝轉移瘤技術上可達到R0 切除 （肝臟：腫瘤切除后確保殘余肝保留正常門靜脈、肝動脈及膽道系統，肝左、中、右靜脈確保至少一支或以上未受侵犯）；（7）殘余肝體積＞30%～40%；（8）肝轉移瘤切除后可保留至少2 ～3 肝段（S1 除外）；（9）肝轉移瘤數目≤3/5（MRI 證實）；（10）簽署知情同意書。

排除標準：（1）局部或播散性腹膜種植轉移；（2）原發或繼發腫瘤侵犯腹壁和（或）相鄰臟器導致無法R0 切除；（3）所有肝轉移瘤不能徹底切除；（4）≤2 殘余相鄰肝段或殘肝體積＜30%～40%；（5）不可切除的淋巴結轉移；（6）撤回知情同意書（受試者出于任何原因決定撤回知情同意書）；（7）研究者認為繼續參加研究不符合受試者的最大受益的任何實驗室檢查異常或并發癥；（8）妊娠；（9）受試者由于成為犯人而被監禁，或由于治療精神或身體疾病（如傳染病）而人身受限，因而失去了自由提供知情同意的能力；（10）劑量調整標準中概括的需要停止研究的毒性；（11）疾病進展（由放射影像學或臨床評估來確定病情是否進展）。

1.3 治療方案

（1）新輔助化療組：術前新輔助化療后同期切除sCRLM，術后輔助化療。①術前新輔助化療6 程；②同期切除sCRLM；③術后輔助化療6 程。對照組：同期切除sCRLM，術后行輔助化療。①同期切除sCRLM；②術后輔助化療12 程。化療方案：新輔助化療及術后輔助化療方案均使用mFOLFOX6，具體如下：奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，H20050962）85mg/m2靜脈滴注2h，第1 天；亞葉酸鈣400mg/m2靜脈滴注2h，第1 天；5-氟尿嘧啶400mg/m2靜脈推注，第1 天，2400mg/m2化療泵（美國百特公司）持續泵入48h，每2 周重復1 次。化療期間，連續監測不良事件，如出現任何給藥中斷的情況，重新開始用藥的時間最長可推遲14d，以便患者從毒性中恢復。根據上一治療周期給藥后出現的不良事件出現嚴重程度分級（NCI CTCAE v4.0版）和持續時間進行劑量調整。（2）手術：按照標準規范進行全結腸系膜切除（CME），即在直視下連續銳性分離，將臟層筋膜層從壁層分離，獲得被臟層筋膜完全包被的整個結腸系膜，保證安全地暴露并結扎供血動脈起始部。肝臟轉移瘤遵循整塊切除原則，不可進行分塊切除，顯微鏡下腫瘤切緣無癌細胞殘留。新輔助化療組末次新輔助化療結束至手術間隔時間最少為2 周，最遲不超過4 周；術后輔助化療時間視患者術后情況在術后4 ～8 周開始。

1.4 觀察指標

記錄新輔助化療組患者化療期間的毒副反應情況，如胃腸道反應、周圍神經炎等。觀察比較兩組患者手術情況（手術時間、術中出血量）、術后恢復情況（術后肛門排氣時間）、術后并發癥（術后出血、吻合口瘺、膽瘺等）和術后隨診12 個月的腫瘤復發率。

1.5 統計學處理

應用SPSS20.0 統計學軟件進行數據處理，計量資料以（）表示，采用t 檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 新輔助化療組不良反應情況

主要有胃腸反應、肝腎功能損害、周圍神經炎和骨髓抑制等，經劑量調整和積極治療后均好轉，46 例患者均未出現劑量調整標準中概括的需要停止研究的毒性反應。見表1。

表1 46例新輔助化療組患者化療不良反應[n（%）]

2.2 兩組手術情況及術后恢復情況比較

兩組患者手術時間、術中出血量比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。新輔助化療組患者術后肛門排氣時間較對照組長，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組手術情況及術后恢復情況比較

表2 兩組手術情況及術后恢復情況比較

組別 n 平均（手mi術n）時間 術（中m出L血）量術時后間肛（門d排）氣新輔助化療組 46 218.65±96.23 372.43±84.13 3.6±0.9對照組 46 232.08±87.65 390.18±90.27 2.6±1.4 t 1.413 2.155 5.015 P 0.237 0.176 0.011

表3 兩組并發癥情況比較

表4 兩組術后復發率比較[n（%）]

2.3 兩組并發癥情況比較

92 例患者均順利完成同期切除手術，無圍術期死亡病例。新輔助治療組圍術期并發癥18 例（占39.1%），對照組圍術期并發癥8 例（占17.3%）。新輔助治療組較對照組并發癥發生率高（P ＜0.05），特別是感染相關并發癥（切口感染，肺部感染、腹腔感染）發生率較高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組術后復發率比較

兩組患者術后隨訪12 個月，隨訪期間均無死亡病例。新輔助化療組9、12 個月內復發率較對照組明顯降低，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表4。

3 討論

研究普遍發現，同時性結直腸癌肝轉移患者預后較異時性患者差，而同時性肝轉移患者又可分為初始肝腫瘤可切除和不可切除患者。國內外近10 余年來研究發現同時切除肝轉移灶及結直腸原發灶是安全可行的，并且減少分期手術未能去除的腫瘤符號，減少患者的二次打擊[5]。那么如何確定可切除sCRLM 患者的手術時機非常值得探討，新輔助治療是否有必要？可切除sCRLM 患者是否能從新輔助治療中獲益？在我國華南地區，結直腸癌（colorectal cancer，CRC）病發率居高不下，而肝轉移為CRC 患者最主要的死因，臨床上同時性肝轉移患者并不少見，但其治療決策卻往往使我們難以確定。本研究發現，隨訪6 個月期間，新輔助治療組無復發病例，對照組復發1 例；隨訪9 個月期間，新輔助治療組復發1 例，對照組復發5 例；隨訪12 個月期間，新輔助化療組復發2 例，對照組9 例。新輔助治療組術后9、12 個月復發率顯著低于對照組（P ＜0.05），提示可切除sCRLM 患者能從新輔助治療中獲益，這與Chua 等[6]進行的綜述分析結果基本一致。這可能原因是由于新輔助治療能更早期地開始系統性化療，對于術前存在的微小轉移灶和亞臨床病灶的控制更加有效[7-8]。術前新輔助治療還可以提高治愈性手術切除率，降低復發風險[9]。此外，術前化療能夠減少術中腫瘤細胞種植播散[10]，抑制由于手術作用引發的腫瘤增值刺激[11-12]，并且在損傷腫瘤病灶的血管供應及淋巴管之前，使化療藥物更容易在腫瘤局部達到有效濃度，起到高劑量殺傷作用。

新輔助化療是否必要存在爭論，主要是由于術前化療對患者可能產生的不良影響。本研究觀察中，無術后肝功能衰竭病例和圍術期死亡病例，亦未出現新輔助化療后腫瘤進展為無法切除的情況，提示新輔助化療對于可切除sCRLM 患者總體上是安全的。同時，我們也觀察到，新輔助化療的毒副作用，主要為Ⅰ～Ⅱ級胃腸反應、周圍神經炎、肝腎功能損傷和骨髓抑制作用。雖然這些不良反應經調整藥物劑量和積極治療后都可迅速獲得好轉，但仍影響了患者術后恢復。本研究顯示，新輔助治療組較對照組并發癥發生率，特別是感染相關并發癥發生率升高，術后肛門排氣時間延長，差異均有統計學意義（P ＜0.05）。提示新輔助化療增加了術后并發癥發生率，特別是增加了感染病例的發生風險，從而影響了患者的術后恢復速度。我們認為，這主要是與術前化療所致的肝損傷、骨髓抑制和免疫功能損傷相關。術前化療可能使患者全身狀態變差，耐受性差，進而導致感染病例增多。

5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑是目前經臨床證實的對轉移性結直腸癌有效的細胞毒藥物，以這兩種藥物為基礎的mFOLFOX6 聯合化療方案是目前臨床上應用最廣泛的術前化療方案之一[13-14]。本研究的mFOLFOX6 方案對患者肝損害、骨髓抑制等不良反應及療效均有影響。因而尋找對可切除sCRLM 更敏感的化療方案和細胞毒性更輕的化療藥物是今后努力的方向。Karoui 等[15]通過對67 例sCRLM 手術患者的觀察，發現術后并發癥的發生率與術前化療周期數呈正相關。因而，新輔助化療期間，應密切觀察患者不同化療周期中的一般情況及化療療效，行多學科討論制定個性化治療策略，讓患者從新輔助化療中獲得最大受益。

綜上所述，新輔助治療可以有效降低同時性可切除sCRLM 患者近期復發率，但存在增加術后并發癥，令患者術后恢復延遲的風險。由于本研究納入的樣本量較少，隨訪觀察時間較短，有待進一步長期觀察和后續多中心大樣本前瞻性隨機對照臨床研究，以更好地指導制定可切除sCRLM 患者的治療策略。