心肌肌鈣蛋白與馬拉松等耐力運動后右心室心肌損傷的綜述研究

張玉麗，王松濤

隨著馬拉松運動競賽數量的井噴式增加，越來越多的人開始參加馬拉松等耐力運動。但馬拉松等耐力運動可能會導致嚴重的猝死事件，常見于一些年輕的運動員（Ferreira et al.，2010）。因此，國內外開展了系列研究探討馬拉松運動與心血管健康之間的關系。心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin，cTn）是臨床診斷心肌梗死和心肌損傷的特異性指標，也被應用于運動科學研究領域。有研究證實，一次性馬拉松等耐力運動后，運動員血清cTn水平大幅升高，超出了臨床診斷心肌損傷的閾值（Jassal et al.，2009；Neilan et al.，2006a；Traiperm et al.，2012）。但在馬拉松運動后24 h到7～14天內，運動員的血清cTn水平基本恢復正常，并且幾乎沒有運動員需要進行醫療救治。因此，有研究認為，馬拉松等耐力運動后，血清cTn異常升高是由各種原因導致的心肌“可逆性損傷”。但也有學者認為，運動引起的血清cTn升高，可能反映了亞臨床心肌損傷或輕微心肌損傷，可能存在健康損害的潛在后果（李欣，2011）。因此，運動后血清cTn異常升高的原因和生理、病理意義，需要進一步確定（George et al.，2012；Jassal et al.，2009）。近年來，有研究表明，一次性馬拉松等耐力運動后，運動員出現明顯的右心室（right ventricle，RV）功能障礙，長期從事馬拉松等耐力運動的運動員，可能存在RV心肌纖維化和致心律失常性右心室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC），提示馬拉松等耐力運動可能造成了RV心肌損傷（La Gerche et al.，2012；Neilan et al.，2006a，2006b）。運動后血清cTn的異常升高是否與RV心肌損傷有關，以及是否可以利用血清cTn評價RV心肌損傷的性質，都是不明確的問題。因此，本研究通過總結馬拉松等耐力運動對cTn和RV結構、功能的影響，分析了血清cTn和RV心肌損傷之間的可能關系，提出了利用血清cTn評價RV心肌損傷性質的可能方法。

1 心肌損傷標志物及其臨床意義

1.1 常用的心肌損傷臨床標志物

心肌損傷后，心肌中的各種酶類和蛋白質會透過細胞膜進入血液，導致心肌損傷的血清標志物增高。臨床評價心肌損傷的標志物眾多，包括天冬氨酸轉氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌紅蛋白（Mb）、肌酸激酶（CK）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）等。但運動中出現骨骼肌損傷或其他疾病時，這些指標也會升高，出現陽性結果，故特異性不高。

B型鈉尿肽（brain natriuretic peptide，BNP）是心臟分泌的具有心臟保護功能的活性物質。心臟首先合成鈉尿肽原（pro-brain natriuretic peptide，pro-BNP），或稱B 型鈉尿肽前體，當心臟容量、心臟負荷以及心臟壓力增高時，pro-BNP可以同時裂解為具有生物活性的BNP和無生物活性的N端B型鈉尿肽（NT-proBNP）。BNP的主要合成部位在左心室（left ventricle，LV），BNP合成后進入血液與受體結合發揮作用。NT-proBNP是一個直鏈結構，不具有生物活性，但由于NT-proBNP和BNP是由同一前體裂解而來，血液中的NT-proBNP也比BNP穩定，因此，NT-proBNP和BNP均被用于評價心臟的功能和損傷（馬治云等，2011）。但也有研究指出，BNP的主要作用是保護心臟，其主要反映了心肌的反饋調節能力（Banfiet al.，2012）。另外，由于NT-proBNP主要在腎臟降解并被其清除（劉澤廣，2014），耐力運動引起血流分配改變時，可能影響NT-proBNP的清除，出現陽性結果。因此，利用血清BNP和NT-proBNP評價運動后心肌損傷的可靠性，需要進一步探討和確定。

1.2 心肌損傷的“金標準”：cTn

肌鈣蛋白（troponin）是由3個亞單位T、I和C組成的球形分子，間隔一定的距離定位于原肌球蛋白上，參與構成細肌絲。cTn亞單位T和I具有心肌特異性，臨床常用cTnT和cTnI診斷心肌損傷和急性心肌梗死。心肌細胞內的大部分cTnT、cTnI與cTnC構成cTnT-I-C復合物，通過cTnT與原肌球蛋白結合，以結構蛋白的形式存在。cTnTI-C復合物包括約92%～95%的cTnT和約97%的cTnI，其余少部分游離形式的cTnT和cTnI存在于胞漿中（約6%～8%的cTnT和約2%～4%的cTnI）。正常人體外周血中僅有少量cTn，幾乎檢測不到（任綺等，2006）。當心肌發生可逆性損傷時，細胞膜通透性改變，胞漿內游離形式的cTn釋放入血，血清cTn會出現1次升高峰。當心肌肌原纖維結構破裂，發生不可逆性損傷時，胞漿內游離形式的cTn先釋放入血，隨后cTnT-I-C復合物與原肌球蛋白分離，緩慢釋放入血，血清cTn會形成2次升高峰，血液中可能同時存在cTn復合物和游離形式的cTnT、cTnI（Gaze et al.，2008；Luciano et al.，2005；Salvagno et al.，2014）（圖1）。

圖1 心肌發生“不可逆性損傷”后，血液中cTn的存在形式（部分引自Gaze et al.，2008）Figure 1. Cardiac Troponin Forms in Blood after Irreversible Myocardial Injury

2 馬拉松等耐力運動與cTn

2.1 馬拉松等耐力運動后血清cTn的變化

國外有研究證實，馬拉松等耐力運動后，大部分的運動員血清cTnT或cTnI的水平異常升高，提示運動員可能出現了心肌損傷。Fortescue等（2007）對參加波士頓馬拉松的428名運動員進行了研究，發現運動后即刻，68%的運動員血清cTnT和cTnI升高，其中，包括11%的運動員血清cTn升高水平顯著（cTnT＞0.075 ng/mL或cTnI＞0.50 ng/mL）。Nie等（2010）檢測了參加半程馬拉松運動的63名青少年運動員血清cTnT水平，發現運動后4 h，90%的運動員血清cTnT明顯升高（cTnT＞0.01 μg/L）。Traiperm等（2012）也檢測了37名青少年運動員在馬拉松運動后的血清cTn變化，發現運動后即刻，有30名運動員血清cTnT或cTnI明顯升高（cTnT＞0.01 ng/mL和cTnI＞0.1 ng/mL），但在運動后24 h，升高的血清cTnT和cTnI就恢復至正常水平。也有研究發現，馬拉松等耐力運動后，升高的血清cTn會在一段時間內恢復（Hewing et al.，2015；Mousavi et al.，2009；Park et al.，2014）。Mousavi（2009）和Hewing等（2015）的研究均表明，運動員在馬拉松運動后即刻，血清cTnT明顯升高（超過了第99百分位），但在運動后1周或2周，運動員的血清cTnT水平基本恢復。另外，Park等（2014）的研究結果表明，運動員在鐵人三項運動后2 h，血清cTnT明顯升高，運動后1周血清cTnT也基本恢復到了基礎水平。以上研究結果提示，馬拉松等耐力運動后，大部分的運動員血清cTn異常升高，是一種客觀、較為普遍的現象。此外，有研究指出，運動后血清cTn的變化與運動強度有關，同時存在群體異質性。

2.1.1 運動強度對cTn的影響

馬拉松等耐力運動中，運動強度越高的運動員，心肌受損相對越嚴重，運動后血清cTn升高的水平或幅度越明顯。Richardson等（2018）記錄了52名運動員在馬拉松運動過程中的平均心率和最大心率，發現運動員運動后的血清cTnT水平與運動員的相對運動強度呈明顯正相關。Fu等（2009）的研究發現，13名男性青少年運動員，進行80%Thvent-90 min（Thvent，通氣閾）運動后的血清 cTnT升高幅度，不如進行100%Thvent-90 min和100%Thvent-45 min運動后的血清cTnT升高幅度明顯。Shave等（2007）的Meta分析研究也指出，運動后血清cTn變化幅度與運動強度呈正相關，與運動時間的關系不大，即血清cTn的釋放具有“強度依賴性”。另外，動物研究也證實，運動強度是運動后血清cTn變化的主要影響因素。饒志堅等（2017）對大鼠分別進行了8周和16周的中、大強度耐力跑臺運動干預，于運動末次24 h內取血，檢測血清cTnI含量，研究結果顯示，在同等時間（60 min/次）的運動后，大強度運動組大鼠的血清cTnI水平顯著高于中等強度運動組。不同的研究結果表示，馬拉松運動后的血清cTn水平與運動時間有關，與運動強度無關（Eijsvogels et al.，2015）。造成這種不同結果的原因可能與研究中選取了不同年齡（26～71歲）的研究對象有關。此外，較低強度的超級馬拉松，并沒有引起運動員血清cTn的明顯變化。Kim等（2014）的研究結果顯示，進行超級馬拉松（308 km）的18名男性運動員，在運動過程中和運動后，血清cTnI均未發生明顯變化。K?apcińska等（2013）的研究也指出，7名男性運動員進行48 h的超級馬拉松后，血清cTnT沒有出現明顯變化。另一項研究也發現，18名運動員進行60 km的超級馬拉松后，血清NT-proBNP和半乳凝素-3水平明顯升高，但血清cTnI沒有明顯變化（Salvagno et al.，2014）。以上研究結果均提示，與運動時間和運動距離相比，運動強度是影響馬拉松等耐力運動后血清cTn變化的主要因素。

2.1.2 群體特征對cTn的影響

Shave等（2007）對不同性別、年齡、運動水平和訓練歷史的運動員進行了研究，發現馬拉松等耐力運動后，運動員血清cTn變化存在群體異質性。有研究對比了性別對血清cTn的影響，發現在同種耐力運動后（半程馬拉松或游泳運動），男性運動員的血清cTn水平明顯高于女性，這可能與女性運動員分泌的雌激素水平較高，對心肌的保護作用更強有關（Kong et al.，2016；Legaz-Arrese et al.，2017）。但Skadberg等（2018）的研究結果卻顯示，自行車耐力運動后，女性運動員的血清cTn水平明顯高于男性，研究認為，這可能是各研究設計的采血點不同，導致了不同的研究結果。因此，性別差異對運動后血清cTn變化的影響，應該通過更多的研究加以明確。除此之外，有研究表明，在馬拉松或半程馬拉松運動后，年齡越小的運動員血清cTn升高越明顯（黃傳業，2013；Fortescue et al.，2007；Nie et al.，2011）。研究者推測，青少年運動員的心肌組織發育不成熟，承受運動負荷的能力和抵抗損傷的能力低于成年人，運動后引起心肌損傷的程度更大，血清cTn的升高幅度也更大。另外，有研究指出，運動員的訓練水平越高，心肌適應和抵抗外界刺激的能力越強，在同等運動負荷情況下，所承受的相對運動強度越低，血清cTn的升高幅度也越低（Bird et al.，2014；Fortescue et al.，2007）。同樣有研究發現，訓練史較豐富或有更高訓練量的運動員，運動后血清cTn升高幅度較低，這也可能與運動訓練提高了運動員的心肌適應能力有關（Mehta et al.，2012；Neilan et al.，2006a）。

2.2 運動后的血清cTn和心肌損傷性質的爭議

病理因素（感染、膿毒血癥、腎疾病、心臟手術）和機械應力過高（劇烈運動）均可導致不同程度和性質的心肌損傷，引起血清cTn水平異常升高（Luciano et al.，2005）。心肌的可逆性損傷和不可逆性損傷之間沒有明確的界限，但一般認為，心肌細胞膜損傷較輕微，在去除病理因素或運動停止后，心肌細胞膜結構和功能可逐漸恢復，屬于可逆性損傷。而心肌細胞受損嚴重時，細胞間質變性、細胞內的結構遭到破壞，損傷后的修復以瘢痕形式為主，屬于不可逆性損傷。現代生化檢測技術，檢測血清cTn的敏感程度得到了很大的提升，但仍然不能區分血清cTn來源于胞漿cTn游離物還是結構蛋白cTn復合物（Skadberg et al.，2018）。因此，運動后血清cTn代表的是心肌可逆性損傷還是不可逆性損傷，一直存在爭議。以下簡要介紹既往研究中的觀點及其解釋。

2.2.1 心肌的可逆性損傷

有研究結果表明，馬拉松等耐力運動后，大部分運動員血清cTn升高，但只出現了1次峰值，運動后24 h到7～14天內，血清cTn逐漸回落到基礎水平。另外，在一些血清cTn升高的個體中，沒有觀察到晚期釓增強（又稱延遲性釓增強，late gadolinium enhanced，LGE）現象，運動員也沒有其他異常狀態（Mousavi et al.，2009；Trivax et al.，2010）。因此，研究者普遍認為，在馬拉松等耐力運動中，心肌氧化應激、內環境pH改變等會造成細胞膜損傷，導致細胞膜通透性增大，胞漿內的游離cTn會透過細胞膜進入血液，繼而引起血清 cTn升高（Fu et al.，2009；Kim et al.，2014；Nie et al.，2011；Park et al.，2014；Shave et al.，2007）。而血清cTn升高的持續時間較長，可能與腎清除能力暫時性下降有關（Hubble et al.，2009）。因此，研究者認為，馬拉松等耐力運動后血清cTn異常升高，只是代表細胞膜損傷，與心肌結構蛋白損傷無關，是心肌的一種可逆性損傷或生理性反應（Giannoni et al.，2009；Gresslien et al.，2016）。

2.2.2 心肌的不可逆性損傷

心肌出現不可逆性損傷后，血清cTn會出現2次升高，晚期升高的血清cTn持續時間較長（約10～14天）（黃傳業 等，2012；聶金雷，2005；田躍 等，2018）。關于馬拉松等耐力運動的研究，多在運動結束后進行采血，未能關注馬拉松運動過程中血清cTn的變化。而Middleton等（2008）的研究檢測了運動員在馬拉松運動過程中和運動后血清cTnT的變化，該研究讓9名運動員進行室內跑臺模擬馬拉松運動，分別在運動過程中（每間隔30 min）和運動結束后即刻、1 h、3 h、6 h、12 h、24 h對運動員進行采血。該研究結果顯示，馬拉松運動開始后的60～120 min，運動員的血清cTnT明顯升高，運動結束后1 h，血清cTnT恢復至基值，但在運動結束后3～6 h，有8名運動員血清cTnT水平再次升高，2次升高的峰值均超出了臨床診斷心肌損傷的閾值（圖2）。這項研究指出，馬拉松運動導致的cTn的釋放在時間上存在“雙相效應”（Middleton et al.，2008；Shave et al.，2010），提示與心肌發生不可逆性損傷后的血清cTn升高模式相同。因此，馬拉松等耐力運動引起的血清cTn升高，是否與心肌不可逆性損傷有關，還需進一步探討。

圖2 馬拉松運動過程中和運動后9名運動員血清cTnT變化（Middleton et al.，2008）Figure 2.Changes in Serum cTnT of 9Athletes during and after Marathon

3 馬拉松等耐力運動對RV的影響

運動對心臟結構和功能的影響，是運動科學研究領域關注的重要內容。RV的結構復雜，常規的影像學技術難以對RV的容積和面積變化進行準確評估（李相俊等，2015），導致運動對RV影響的研究一直落后于LV。近年來，有研究利用M型和二維超聲心動圖技術、心血管MR（CMR）技術，評估了運動員的右心室面積變化分數（RVFAC）、右心室射血分數（RVEF）、三尖瓣環收縮期位移（TAPSE）、RV收縮末期內徑、RV與LV收縮末期內徑的比值（RV/LV）以及RV應變等指標，探究了運動員在運動中（La Gerche et al.，2013）和運動后的RV形態和功能的變化，并取得了一定的研究進展。

3.1 一次性馬拉松等耐力運動對RV的影響

有研究發現，一次性馬拉松運動后，RV形態和功能的變化要顯著于LV。Trivax等（2010）的研究結果顯示，25名運動員在馬拉松運動后，有2/3出現了右心房（right atrium，RA）和RV擴張的右心功能障礙或減退的跡象，LV射血功能沒有明顯變化。Elliott等（2015）的研究也表明，馬拉松等耐力運動后，運動員出現明顯的RV功能障礙，而LV功能沒有明顯變化。Mousavi等（2009）的研究也發現，14名運動員在馬拉松運動后，LV結構和功能沒有明顯變化，出現了RVFAC、RVEF下降等RV收縮功能障礙，血清cTnT明顯升高，但未發現任何心室的LGE現象。此外有研究表明，馬拉松等耐力運動后，RV功能障礙程度與血清cTn升高幅度有一定相關性。La Gerche等（2012）分別對進行馬拉松、鐵人三項、超級鐵人三項、自行車運動的40名運動員進行了研究，結果顯示，運動員在運動后RVEF下降，RV舒張末期容積和收縮末期容積均增加，且RV/LV比值也明顯增加，表明運動后出現RV收縮功能障礙，運動強度越高RV收縮功能障礙越明顯，并隨時間增加而加劇。該研究還指出，運動后RVEF的降低與血清cTnI、BNP的增高具有中度相關性，而LVEF與血清cTnI沒有相關性。Neilan等（2006a）的研究也證實了這一點，該研究顯示，參加馬拉松的60名運動員，運動后出現RV收縮功能障礙，最大肺動脈壓和平均肺動脈壓均升高，平均肺動脈壓與血清cTnT和BNP的增高呈正相關。以上研究結果均表明，一次性馬拉松等耐力運動后，運動員出現明顯的RV功能障礙，提示運動員可能存在RV心肌損傷。

3.2 運動導致RV功能障礙的原因

心血管系統是一個大的心臟和血管相互調節的系統，只有當心臟功能與血管阻力處于正常匹配關系時，心臟才能有效灌注（鄧燕等，2019），即只有維持正常的心室-動脈耦聯，心臟功能才能保持正常。因此，在馬拉松等耐力運動過程中，運動員肺動脈壓的改變，可能是引起RV功能障礙的主要原因。

機體在安靜狀態下，肺動脈壓僅為主動脈壓的1/5，RV承擔的壓力負荷明顯低于LV。運動時，機體為了保證骨骼肌等組織的血液供應，會通過各種反饋調節引起心室射血增加和血管阻力下降。研究表明，在馬拉松等耐力運動時，主動脈血管阻力可以降低75%，而肺動脈血管阻力僅降低30%～50%，運動員易出現肺動脈高壓，RV壁應力增加幅度明顯高于LV（RV升高約125%，LV升高約14%）（La Gerche et al.，2014）。圖3a顯示，馬拉松等耐力運動過程中，運動員的肺動脈壓隨心輸出量（CO）的升高呈線性增加，專業運動員比非專業運動員更明顯（Heidbuchel et al.，2012）。肺動脈壓的增高增加了RV的壓力負荷，RVEF下降，繼而引起RV的容量負荷增加，導致RV擴張以及RV和LV的相互作用出現異常變化。La Gerche等（2012）利用CMR評估了馬拉松等耐力運動對運動員RV和LV的影響，研究發現，運動后運動員的心臟室間隔向LV偏移，RV/LV（收縮末期內徑）增加，引起RV收縮末期容積增加，LV收縮末期容積減少，表明RV出現收縮期延遲和心室擴張，RV功能障礙明顯高于LV。另外，心室為了應對升高的動脈壓，會通過增加心肌收縮力進行代償，但心室肌長時間處于高負荷狀態，可能引起心肌損傷。由于RV的心肌質量和收縮力僅是LV的1/3～1/5，應對壓力負荷的能力不如LV，因此損傷程度可能比LV更明顯。

圖3 右心室壓力負荷和壁應力過高會導致右心室重塑（La Gerche et al.，2014）Figure 3. Disproportionately Greater Right Ventricle Pressures and Wall Stress Give Rise to Right Ventricle Remodeling

3.3 長期馬拉松等耐力運動對RV的影響

Morganroth假說認為，耐力運動員的LV舒張末期容積增加（容量負荷增加）常會導致LV離心性肥大。與Morganroth假說相駁，新近研究指出，長期耐力運動引起的心臟肥大，可能受到容量負荷和壓力負荷的共同作用，運動員會出現雙側心室擴張，RV慢性重塑的程度可能比LV 更 明 顯（Baggish，2018；Haykowsky et al.，2018；La Gerche，2016）。

有研究指出，由于RV心肌壁本身較薄，在馬拉松等耐力運動過程中，過高的壓力負荷可能破壞正常的心肌細胞，出現細胞破裂等心肌損傷，單次的馬拉松等耐力運動后，RV心肌損傷非常輕微，保證足夠的休息時間可以逐漸恢復，但若不能保證足夠的休息時間，反復多次進行大運動量運動，可能使RV心肌損傷累積，出現RV心肌纖維化等慢性重塑，進而影響心臟功能（圖3b）（Eijsvogels et al.，2016；Heidbuchel et al.，2012；La Gerche，2016）。其他研究也證實了長期從事馬拉松等耐力運動的運動員，RV結構明顯改變，部分運動員存在心律失常和RV心肌纖維化（Hedley et al.，2017；Heidbüchel，2003；Shave et al.，2010）。Rothwell等（2018）對比了相同年齡的40名馬拉松運動員（18±12年訓練史）和24名普通人群（每周運動時間≤2 h）的RV結構，發現馬拉松運動員的RV結構指標明顯高于普通人群。D'Ascenzi等（2017）評估了1 009名奧林匹克運動員的RV結構和功能，發現在不同運動項目中（技巧性、力量、耐力和混合運動），耐力運動項目的運動員RV重塑最明顯，并有16%的運動員達到了ARVC的臨床診斷標準，有41%的運動員達到了ARVC的亞臨床診斷標準。ARVC是一種家族性疾病，是由于心肌細胞膜橋粒蛋白突變、功能障礙導致的心肌分離和死亡，正常的心肌組織會被脂肪或纖維脂肪組織替代，從而影響了心臟功能，臨床表現為RV擴張和心律失常，有增加心源性猝死的風險（陳正蓮，2016；王莉，2016）。有學者指出，耐力運動員的ARVC可能是由于運動本身造成的（Hedley et al.，2017b；Saberniak et al.，2014），這是因為，運動作為一種機械刺激，同樣會導致RV心肌細胞損傷、破裂，出現纖維樣修復和心肌纖維化，產生心律失常基質（向晉濤等，2011），促進了ARVC表型的發展，被稱為運動誘導性ARVC（exercise-induced ARVC）（Heidbuchel et al.，2012）。

動物研究也表明，長期中或大強度耐力運動可能導致RV功能障礙和RV心肌纖維化。有學者通過建造“馬拉松大鼠”模型，探究了長期耐力運動對心臟的影響（Volders，2011）。Benito等（2011）對Wistar大鼠分別進行了4周、8周、16周的耐力運動干預，研究結果顯示，16周耐力訓練組的大鼠，出現明顯的RV功能障礙，RV心肌COL-1含量增加，TGF-β1、MMP-2蛋白含量和mRNA表達均增加，表明RV出現了心肌纖維化。饒志堅等（2017）的研究也表明，長期耐力運動后，大鼠RV損傷比LV損傷更嚴重，大鼠RV心室壁出現同步性肥厚和擴張，RV膠原容積分數增加，提示RV可能出現了心肌纖維化，但LV沒有發生明顯變化。

4 運動誘導性ARVC對運動性SCD的影響

運動性心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）是指，個體在運動過程中或運動結束后1 h內出現的意外死亡（Ferreira et al.，2010）。心律失常基質或家族性ARVC是引起SCD的主要原因，也增加了運動過程中SCD的發生風險（向晉濤 等，2011；Wrzesiński et al.，2018）。那么，運動誘導性ARVC是否同樣會增加運動性SCD的風險？

心肌細胞間連接的完整性對心臟結構、功能和電穩定性至關重要，橋粒蛋白突變和過高的機械刺激，都會對心肌細胞間的連接造成影響，導致家族性ARVC或運動誘導性ARVC（圖4）。但兩者又有一定的區別，家族性ARVC患者，橋粒蛋白突變、功能障礙，引起了嚴重的心肌損傷和心肌纖維化，RV功能障礙明顯。而運動引起的ARVC，是由多次的輕微心肌損傷累積造成的，不能確定是否存在橋粒蛋白功能障礙（Sharma et al.，2012），RV心肌損傷和功能障礙的程度也比較輕微。另外，也有研究指出，在部分RV心肌慢性重塑的運動員中，并沒有發現RV功能障礙（Rothwell et al.，2018）；運動導致的RV心肌纖維化，在停訓一段時間后也會有一定程度的恢復（Benito et al.，2011）。說明，馬拉松等耐力運動引起的RV心肌纖維化可能是一種生理適應，臨床診斷RV病理性重塑或ARVC的標準可能不適用于運動員（Chivulescu et al.，2018；D’Ascenzi et al.，2016，2017）。因此，運動誘導性ARVC是否會增加運動性SCD的風險還不能明確。

雖然不能明確運動導致RV慢性重塑的生理和病理意義，也不能明確運動誘導性ARVC是否會增加運動性SCD的風險，但已有研究指出，運動量與健康效應之間呈U型曲線關系，適宜的運動量可以促進健康，而過度的運動量可能會引起相反的效果（Pedisic et al.，2019；Schnohr et al.，2015；Wen et al.，2011）。另有研究指出，長期高強度或較大運動量的耐力運動可能會增加心血管疾病的發生風險（Calvo et al.，2016；La Gerche，2016）。因此，長期馬拉松等耐力運動與心血管系統健康的關系，仍然需要大量研究加以明確（Sanchis-Gomar et al.，2016）。

5 馬拉松等耐力運動引起的血清cTn變化與RV心肌損傷

血清cTn水平在臨床診斷心肌損傷和急性心肌梗死中，具有非常明確的地位。但在運動科學研究領域，學者認為，馬拉松等耐力運動后血清cTn升高，是心肌細胞膜損傷、胞漿內游離形式的cTn進入血液引起的，代表心肌的可逆性損傷，這種觀點主要基于以下3個原因：1）血清cTn升高的運動員沒有出現LGE現象；2）運動導致的血清cTn升高模式與心肌不可逆性損傷后的升高模式不同；3）血清cTn升高的運動員沒有就醫需求。但隨著越來越多的研究證據表明，一次性和長期馬拉松等耐力運動均會引起RV功能和結構變化。這就讓我們考慮，運動后血清cTn的異常升高是否與RV心肌損傷有關？因此，本研究先對心肌可逆性損傷的觀點進行分析，然后對血清cTn與RV心肌損傷之間的關系做一簡要綜述。

圖4 家族性ARVC與運動誘導性ARVC的異同（Heidbuchel et al.，2012）Figure 4. The Similarities and Differences between FamilialARVC and Exercise-inducedARVC

5.1 CMR-LGE檢測方法的局限性

LGE是一種通過釓螯合物在細胞內外的分布情況來判斷心肌損傷的方法。正常情況下，釓螯合物不能通過細胞膜，在細胞間質內的分布也較少。當心肌損傷時，釓分子會透過損傷的細胞膜和增大的細胞間隙彌散入細胞內或細胞間，導致局部釓分子濃度增高，利用CMR成像可觀察到心肌受損區域及損傷程度。

但LGE檢測手段存在一定局限性，一方面，LGE不能檢測到較輕微的心肌損傷；另一方面，由于RV室壁較薄，機體存在ARVC時（臨床標準），心肌組織易與脂肪組織混淆，LGE也不能明確檢測到心肌損傷。另外，RV和LV容積的等比例變化是LGE評估的基礎，在馬拉松等耐力運動中，運動員的RV和LV容積增加幅度不成比例，也限制了LGE的準確性（Hanssen et al.，2011；Waterhouse et al.，2012）。因此，有研究認為，LGE不是評估運動員RV心肌損傷的可靠手段，需要謹慎考慮其檢查結果（La Gerche et al.，2012；Marcus et al.，2011；Trivax et al.，2010）。

5.2 馬拉松等耐力運動引起的血清cTn升高的模式

心肌發生不可逆性損傷時，心肌胞漿內的cTn先透過細胞膜入血，然后心肌結構蛋白cTnT-I-C復合物脫落，釋放入血，血清cTn呈現2次高峰，晚期升高的血清cTn持續時間較長。如前文所述，Middleton（2008）等的研究結果表明，馬拉松運動導致運動員血清cTnT出現2次升高（運動中和運動后），運動結束后24 h，仍有5名運動員的血清cTnT沒有完全恢復，提示，馬拉松運動引起了運動員血清cTn雙相升高。另外，Fu等（2009）研究結果也表明，90 min的運動就可以引起運動員血清cTn升高。由于大部分運動員完成半程馬拉松和馬拉松運動的時間通常超過2 h，若僅在運動后取血，可能忽略了運動中血清cTn就已經升高的現象，這對證實馬拉松等耐力運動引起的血清cTn的升高模式產生了混淆。因此，既往研究指出的“馬拉松運動僅導致了血清cTn出現1次升高”的觀點，也需要謹慎考慮。

通過分析LGE檢測手段的局限性、運動引起血清cTn的升高模式和既往研究設計的特點，本研究認為，馬拉松等耐力運動后的血清cTn升高，不一定代表心肌的可逆性損傷。有研究也認為，運動后血清cTn的變化不只是一種生理反應（Harper，2010）。

5.3 運動后的血清cTn可能與RV心肌結構蛋白損傷有關

由于一次性馬拉松等耐力運動后，RV心肌損傷的程度非常輕微（Heidbuchel et al.，2012），不能區分是細胞膜損傷還是收縮結構的損傷。但心臟功能的改變以結構改變為基礎（黃麗英，2003），運動后的RV收縮功能障礙就可能涉及RV心肌收縮結構的損傷。此外，長期馬拉松等耐力運動引起RV心肌纖維化的證據，也提示，一次性馬拉松等耐力運動后，運動員RV心肌結構蛋白可能出現了輕微損傷。同時，有研究表明，一次性馬拉松等耐力運動后，運動員RV功能障礙的程度和血清cTn升高的幅度呈正相關，兩者同時受到運動強度的影響，提示，運動后的RV心肌損傷與血清cTn有很大關系（La Gerche et al.，2012；Mousavi et al.，2009；Neilan et al.，2006a）。

綜上，結合心肌可逆性損傷觀點的不確定性，本研究提出第1個觀點，一次性馬拉松等耐力運動后的血清cTn升高，可能是RV心肌結構蛋白損傷造成的第2次升高。那么，根據既往研究結果，本研究推測，細胞膜損傷引起的血清cTn的第1次升高可能出現在運動中，但由于血清cTn的釋放與清除是一個動態變化過程，會受到機體神經-體液調節系統變化的影響，因此，不排除血清cTn的2次升高出現重合現象，也就是說可能存在胞漿cTn還沒有被完全清除，cTn復合物就已經釋放升高的現象。

5.4 運動后血清cTn對RV心肌損傷的評估價值

雖然本研究認為，馬拉松等耐力運動后的血清cTn升高，可能是RV心肌結構蛋白損傷引起的第2次升高，但本研究并未強調這種雙相升高代表心肌的不可逆性損傷。因為，大部分血清cTn升高的運動員并不需要醫療救治，運動后24 h～14天內，升高的血清cTn會恢復至基礎水平，RV功能障礙也會逐漸恢復正常，說明RV心肌結構蛋白損傷的程度非常輕微。因此，馬拉松等耐力運動導致的RV心肌損傷，可能存在一個可逆性損傷和不可逆性損傷之間的灰色區域，利用臨床診斷標準評價運動導致的RV心肌損傷性質可能過于絕對（Hedley et al.，2017）。本研究認為，病理性因素和運動導致的RV心肌損傷的cTn診斷閾值或判斷標準應該有所區別。那么，如何通過血清cTn變化，評價運動引起的RV心肌損傷性質，是一個值得探究的問題。

通過觀察了各研究結果，本研究發現，運動后升高的血清cTn從峰值水平恢復至基礎水平的時間差異較大（24 h～14天）。本研究考慮，除了各研究選取的采血時間點不同以外，這更可能與運動員相對運動強度不同，造成的RV心肌損傷的程度不同有關。也就是說，運動員的相對運動強度越大，RV心肌損傷越嚴重，當運動強度明顯超過身體的承受能力時，RV心肌損傷不僅導致血清cTn的水平升高，而且血清cTn持續升高的時間也更長。因此，本研究在第1個觀點的基礎上，提出判斷運動后RV心肌損傷性質的可能方法，即通過結合運動后血清cTn升高水平和血清cTn持續升高的時間2種因素，來判斷RV心肌損傷的性質。根據RV心肌細胞內cTn結構蛋白是否完整為依據，就可能導致3種性質的RV心肌損傷，引起的血清cTn變化也會呈現3種狀態：1）運動員的相對運動強度較小，RV心肌結構蛋白未出現損傷，運動后血清cTn升高不明顯，屬于可逆性損傷；2）運動員相對運動強度較大，RV心肌結構蛋白出現輕微損傷，導致運動后血清cTn升高幅度較大，但在血清中的持續時間較短，屬于可逆性損傷和不可逆損傷的臨界階段，保證足夠的休息時間后，RV心肌會逐漸恢復；3）當運動員的相對運動強度過大時，RV心肌結構蛋白損傷相對嚴重，運動后血清cTn升高幅度大、持續時間長，屬于不可逆性損傷。需要指出的是，3種性質的心肌損傷之間，沒有明確的界限，長期的可逆性損傷也會累積造成不可逆性損傷。最后，由于馬拉松等耐力運動后連續采血取樣或跟蹤調查的研究較少，各研究設計又存在一定差異，因此，本研究僅能通過結合RV心肌損傷的證據，提出可能的判斷方法，但不能提出劃分3種心肌損傷性質的血清cTn持續時間標準。

6 總結

本研究通過總結馬拉松等耐力運動引起的cTn釋放規律、血清cTn升高模式和RV結構、功能的變化，分析了運動后血清cTn與RV心肌損傷的關系，提出了利用血清cTn評估RV心肌損傷性質的可能方法。本研究認為：1）一次性馬拉松等耐力運動后的血清cTn異常升高，可能是由于RV心肌結構蛋白損傷所致；2）一次性馬拉松等耐力運動，可能導致不同性質的RV心肌損傷，通過結合運動后血清cTn的升高水平和持續升高的時間，可以對RV心肌損傷的性質進行評價。

7 展望

馬拉松等耐力運動后血清cTn升高的生理、病理意義，一直沒有得到明確的解釋。本研究也僅是通過分析既往研究的觀點和RV心肌損傷的證據，推論了運動后血清cTn升高的可能機制，缺乏一定的實證性，后期應開展相應的研究加以證實。本研究提出的判斷運動后RV心肌損傷性質的方法，僅是一種可能依據，其真正的實踐意義需要更多的研究檢驗。雖然已有研究支持馬拉松等耐力運動導致的RV心肌損傷程度與運動強度相關，但運動強度、RV心肌損傷程度、臨床危害程度三者之間的劑量效應關系還沒有明確。另外，運動引起的RV慢性重塑和ARVC的生理、病理意義，以及長期馬拉松等耐力運動與健康的關系，也需要更多的研究進一步確定。最后，為了保證運動后RV心肌損傷得以有效的恢復，是否可以通過血清cTn恢復的時間安排運動訓練的間歇時間，也是一個有價值的議題。