新型冠狀病毒肺炎的早期臨床特點及診療分析：62例報告

鐘少華，林鋒，施理

海南省人民醫院/海南醫學院附屬海南醫院感染科，海口 570311

2019年12月以來，湖北省武漢市暴發了新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)疫情，并迅速在全國乃至全球蔓延。截至2020年3月14日，全球已有136個國家出現確診病例。新冠肺炎是由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染引起的一種急性呼吸道傳染病，不同于嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)和中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)。截至2020年3月14日14時14分，我國累計確診病例81 026例，死亡3194例，其中湖北省武漢市確診病例49 995例，死亡2446例。目前有關COVID-19的基礎、臨床及流行病學研究不斷出現[1-3]，但COVID-19的中間宿主、發病機制、流行病學、臨床表現及治療仍需進一步探索。有研究發現，COVID-19在全基因組水平上與SARS-CoV有79.5%的相似性，而與蝙蝠來源的CoV有96%的同一性[4]，推測COVID-19來源于蝙蝠的觀點可能成立，但是否存在其他中間宿主目前尚不清楚。當前，我國COVID-19疫情控制暫時取得階段性成效，但全球COVID-19正處于流行期，對SARSCoV-2的來源、傳染性、傳播途徑及治療方法等尚處于逐漸發現和不斷探索的階段。本研究回顧性分析海南省人民醫院收治的62例COVID-19患者的臨床特征、相關實驗室檢查及治療情況，以期為臨床診斷和治療提供科學依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年1月21日-2月10日于海南省人民醫院住院治療的62例COVID-19患者，均符合《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第三版)》[5]的診斷標準。納入標準：①流行病學史。發病前14 d內來自武漢或有COVID-19確診病例的地區旅居史；與COVID-19患者有密切接觸史；有聚集性發病。②臨床表現：發熱、咳嗽、腹瀉；具有肺炎影像學特征；發病早期白細胞總數正常或降低，或淋巴細胞計數減少。③咽拭子標本SARSCoV-2核酸檢測陽性。符合①中的任何1項、②中的任何2項同時滿足③的患者。排除標準：臨床資料不完整。

按疾病嚴重程度進行臨床分型，即根據《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第四版)》[6]進行臨床分型。(1)普通型：具有發熱、呼吸道等癥狀，影像學可見肺炎表現。(2)重型：符合下列任何1項：呼吸窘迫，呼吸頻率≥30次/min；靜息狀態下，指氧飽和度≤93%；動脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。(3)危重型。符合以下情況之一：①出現呼吸衰竭，且需要機械通氣；②出現休克；③合并其他器官衰竭需ICU監護治療。本研究獲得海南省人民醫院倫理委員會批準，并免除知情同意。

1.2方法

1.2.1實驗室檢查 普通型患者入院當日或次日進行血常規、SARS-CoV-2核酸、胸部CT檢查，部分患者進行肝功能、心肌酶譜、血氣分析、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)等檢測，每3～7 d復查胸部CT，呼吸道癥狀緩解且體溫正常后每1～2 d復查咽拭子SARSCoV-2核酸檢測。危重癥患者每日查血常規、肝腎功能、電解質、心肌酶譜、凝血四項、血氣、尿常規、胸片(chest-X-ray，CR)或CT。SARS-CoV-2核酸標本送海南省疾病預防控制中心，采用實時熒光定量PCR法進行病原學檢測，試劑盒由上海捷諾生物科技有限公司提供，ABI7500fast實時熒光PCR儀購自美國Applied Biosystems公司，嚴格遵守新型冠狀病毒核酸檢測有關要求[7]并按說明書操作。

1.2.2臨床資料收集 入院時詳細詢問發病時間、癥狀，有無基礎疾病，是否有疫區旅居史或COVID-19患者密切接觸史，最后離開疫區時間或接觸確診患者時間。每日監測患者心率、呼吸、血壓、脈搏、體溫，收集治療基線時血常規、肝功能、CRP、PCT、SARS-CoV-2核酸、胸部CT/CR結果，胸部CT/CR開始出現病灶增多或吸收時間，SARS-CoV-2核酸轉陰時間。潛伏期是以離開疫區時間或接觸確診患者時間至初次出現臨床癥狀時間來推算。

1.2.3治療 采用一般支持治療、給氧治療、抗感染、抗病毒治療和無創(或有創)正壓通氣呼吸機的應用、連續性腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy，CRRT)等方法。早期主要是對癥支持治療，以降溫為主，減輕患者乏力、納差、精神差等癥狀。進展期如連續2 d體溫>38.5 ℃、呼吸急促且肺部病灶多的情況下，給予小劑量糖皮質激素治療，劑量40～80 mg/d，療程3～5 d。55例患者輔以清熱解毒、祛濕宣肺化痰、瀉肺敗毒等中藥治療[6]。

1.2.4療效評估標準 CR/CT炎癥滲出進展/好轉的診斷標準為滲出影增加/減少10%以上，或由單側/ 雙側轉為雙側/單側。出院標準[6]：呼吸道癥狀改善且體溫正常3 d后每1～2 d檢測SARS-CoV-2核酸，連續2次SARS-CoV-2核酸檢測陰性(采樣時間間隔至少24 h)，且肺部影像學提示炎癥明顯吸收。

1.3統計學處理 采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。正態計量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料以例(%)表示。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1一般資料 共納入6 2 例患者，年齡28～77(51.8±13.5)歲；男40例，女22例；普通型51例(82.26%)，重型2例(3.23%)，危重型9例(14.52%)。普通型：男31例，女20例；既往有高血壓6例，冠心病2例，2型糖尿病2例，慢性支氣管炎2例。重型：男1例，女1例；均無基礎疾病。危重型：男8例，女1例；7例有基礎疾病。

2.2流行病學情況 49例(79.03%)有明確武漢旅游或居住史，2例有與COVID-19確診患者密切接觸史，6例在海南省直接接觸武漢人，2例間接接觸武漢人，3 例無明確接觸史。潛伏期1～17(6.85±4.45) d。

2.3臨床表現 50例(80.65%)有發熱癥狀，其中44例體溫為37.5～38.9 ℃。干咳(39例，62.90%)、乏力(16例，25.81%)、氣促(12例，19.35%)、呼吸困難(9例，14.52%)、咽痛(6例，9.68%)、鼻塞及流涕(6例，9.68%)等癥狀較常見。部分患者出現消化道癥狀(腹瀉、嘔吐各2例，惡心3例)及其他癥狀(全身肌肉酸痛5例，畏寒3例，頭痛2例，咯血1例)。危重癥患者在病程(8.50±2.79) d出現呼吸困難、呼吸衰竭，其中7例需要有創呼吸機支持，2例無創呼吸機支持。

2.4血常規檢查結果 白細胞總數正常或偏低59例(95.16%)，淋巴細胞比例低于正常下限35例(56.45%)，其中77.78%(7/9)的危重癥患者淋巴細胞計數低于0.8×109/L。3種分型患者的白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞計數比較，差異均有統計學意義(P<0.05，表1)。

2.5生化檢測結果 52例行肝功能檢測，其中10例(19.23%)出現肝功能損害(6例ALT升高，最高為215 U/L；4例AST升高，最高為317 U/L)，8例(15.38%)白蛋白<35 g/L。46例行降鈣素原(PCT)測定，其中19例(41.30%)PCT>0.046 ng/ml。58例行CRP測定，其中38例(65.52%)CRP>10 mg/L。危重癥組有4例在病程中出現腎功能損害。

表1 3種分型COVID-19患者白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞計數比較(×109/L，±s)Tab.1 Comparison of white blood cell, neutrophil, and lymphocyte counts among 3 groups of COVID-19 patients (×109/L,±s)

表1 3種分型COVID-19患者白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞計數比較(×109/L，±s)Tab.1 Comparison of white blood cell, neutrophil, and lymphocyte counts among 3 groups of COVID-19 patients (×109/L,±s)

與普通型比較，(1)P<0.05；與重型比較，(2)P<0.05。

項目 普通型(n=51) 重型(n=2) 危重型(n=9)白細胞 4.70±1.46 4.62±0.42 9.23±3.38(1)(2)中性粒細胞 3.76±3.97 3.05±0.69 8.15±3.17(1)淋巴細胞 1.26±0.63 1.22±0.22 0.65±0.30(1)

2.6影像學檢查結果 56例胸部CT提示單側/雙側肺葉磨玻璃影，其中9例為單側肺葉磨玻璃影。23例在發病1～4 d胸部CT即提示上述改變，2例提示雙肺大量滲出性病變及實變。合并雙側胸腔積液1例，胸膜增厚16例，縱隔淋巴結腫大2例。經過綜合治療后復查胸部CT/CR提示40例肺部病灶增多，CT/CR進展時間為(9.05±3.75) d。14例治療后第1次復查胸部CT提示病灶明顯吸收。目前有53例經治療后復查胸部CT提示病灶明顯吸收，開始吸收的時間為(14.94±7.32) d。4例治療前后病灶無明顯變化。

2.7預后 截至2020年3月14日，病情好轉出院57例(包括5例危重癥患者)，3例死亡，各有1例普通型和危重型患者正在住院治療。57例出院患者的臨床資料如下：年齡(51.1±13.4)歲，發病至就診時間(5.72±4.17) d，SARS-CoV-2核酸轉陰時間(11.56±6.56) d，CT/CR進展時間(9.09±3.75) d，CT/C R 吸收時間(1 4.9 4±7.3 2) d，住院天數8～34(15.32±6.49) d，總病程9～34(21.05±7.17) d。

3 討 論

COVID-19、SARS和MERS均由冠狀病毒感染導致，但SARS-CoV-2與SARS-COV在遺傳學上差異很大[8]，目前認為SARS-CoV-2屬于β-冠狀病毒。徐銳等[9]通過MEGA6.0軟件構建進化樹進行分析發現，MERS流行時間較SARS長，病死率較SARS高。本研究中，62例患者的潛伏期為(6.85±4.45) d，與Backer等[10]的研究結果基本一致。COVID-19患者潛伏期長不利于疫情防控工作。COVID-19主要經呼吸道飛沫和接觸傳播，是否存在消化道、氣溶膠、母嬰垂直傳播等尚需驗證。本研究中49例(79.03%)來自武漢疫區，其中1例到海南省后與家人密切接觸，其家族中有4人確診，其中2人無任何臨床癥狀，通過篩查病毒核酸診斷，因此，應科學隔離密切接觸者，做到早診斷、早隔離，以切斷無癥狀感染者的傳播途徑。本研究提示COVID-19癥狀多樣，中低熱、干咳是其常見臨床癥狀，個別早期只出現乏力、惡心、嘔吐、腹瀉、全身肌肉酸痛等病毒感染的表現，極個別無癥狀，這與之前報道一 致[11-13]。目前在院的1例患者住院時間長達28 d，復查其SARS-CoV-2核酸仍陽性，因實驗條件有限無法行SARS-CoV-2培養，其體內是否還存在活病毒尚不明確。

COVID-19發病機制目前尚不清楚。SARSCoV-2可能通過識別和結合ACE2蛋白來感染人體細胞，攻擊免疫系統，導致淋巴細胞下降，出現肺功能受損，從而導致呼吸衰竭。Wang等[14]報道大部分COVID-19患者出現淋巴細胞計數下降。本研究中95.16%(59/62)的患者白細胞正常或下降，56.45%(35/62)的患者出現淋巴細胞下降，危重癥患者的淋巴細胞下降更明顯，通常合并嚴重低蛋白血癥，容易產生肺水腫，在治療過程中應及時補充營養及白蛋白。當病毒侵入人體后，免疫功能失調，免疫細胞被激活，釋放大量的免疫因子反過來攻擊宿主，產生細胞因子風暴，細胞因子風暴的出現是導致患者最終死亡的主要原因，免疫調控紊亂是膿毒癥發生的關鍵機制之一[15]。本研究死亡病例中有1例存在肥胖、高血壓等基礎疾病，在疾病后期出現嚴重感染，白細胞、PCT進行性上升，白細胞最高升至63×109/L，隨后出現膿毒性休克、嚴重代謝性酸中毒、彌散性血管內凝血(DIC)、多器官功能障礙綜合征(MODS)，最終死亡。

本研究中，23例在發病1～4 d胸部CT即出現磨玻璃樣改變，CT/CR進展時間為(9.05±3.75) d，開始吸收的時間為(14.94±7.32) d，雖然治療后大部分患者的肺部病灶可逐漸吸收，但本研究中所有患者在出院時肺部病灶均未完全吸收，后期肺部病灶能否完全吸收，需要時間考證。有2例分別在病程第11、13天復查咽拭子SARS-CoV-2核酸轉陰，且患者臨床癥狀減輕，但復查CT顯示肺部病灶增多，提示肺部炎癥滲出程度與臨床癥狀不完全一致，因此應結合影像學檢查來評估病情。2例由于與確診患者有密切接觸史在醫學隔離期間檢測SARS-CoV-2核酸陽性，但在確診時無臨床癥狀，胸部CT提示已出現斑片狀磨玻璃滲出灶，因此在核酸試劑短缺的情況下可考慮結合胸部CT檢查來進行臨床診斷。

COVID-19與SARS、MERS類似，危重癥患者病程中可出現急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，ARDS患者肺部感染嚴重[16]。在MERS的治療中，是否需要使用糖皮質激素意見不一[17-18]，有研究顯示激素可增高流感病毒肺炎的病死率[19-20]。SARSCoV-2感染可引起以深部氣道和肺泡損傷為特征的炎癥反應，肺部纖維化及實變不如SARS導致的病變嚴重，但滲出性反應較SARS明顯[21]。本研究中COVID-19患者在病程中出現呼吸衰竭，肺部炎癥滲出多，部分可出現肺實變，且連續2d體溫>38.5 ℃時，給予小劑量激素治療，臨床上可減輕患者氣促癥狀，對改善肺部陰影有一定療效。有研究顯示COVID-19患者存在腎損害可能，建議出現腎損害患者可及早給予CRRT治療，可能降低死亡風險[22]。本研究中，危重癥患者在進展期出現明顯的呼吸困難，胸片提示炎癥進展迅速，短期內出現肺實變，需用機械輔助呼吸，其PCT、CRP指標升高，合并嚴重膿毒癥，其中4例合并急性腎功能損害，8例在早期給予CRRT治療，目前有5例好轉出院。

本研究中4例在病程2～3周出現第2次發熱，可能與機體免疫反應有關，是否出現免疫反應或感染引起的發熱，需要進行有關細菌學、病毒學及免疫學方面的研究。面對COVID-19疫情，我國采取的防控措施已取得階段性成果，但當前國外疫情仍處于流行期，作為一種新發傳染病，還有很多問題尚不明確，需要進一步研究證實。