4-胺基Tetramic acid類化合物的合成

韓 超，張 巖

(華北理工大學 化學工程學院，河北 唐山 063210)

Tetramic acid，吡咯烷-2,4-二羰基類化合物，廣泛的存在于天然產物中，表現出了不同的生物活性，具有抗HIV、抗腫瘤、抗病毒、除草等多種活性。因此，合成新型的Tetramic acid類衍生物具有重要的實際意義，吸引了科研工作者的目光。

作者以丙二酸單乙酯酰氯和L-苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽為原料，合成了一系列4-位芳香氨基tetramic acid類化合物。此路線原料廉價易得，合成過程簡單，利用推廣。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

試劑均為購置，分析純或化學純。核磁共振譜使用 Bruker 400 MHz 光譜儀(以 TMS 作為內標，以 DMSO-d6為溶劑)測定。

1.2 3-(1-乙氧基-1-氧代苯丙基-2-氨基)-3-氧代丙酸乙酯的合成

在100 mL的三口瓶中，分別加入L-苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽2.29 g(0.01 mol)，40 mL二氯甲烷和三乙胺(0.022 mol)，將三口瓶放于冰鹽浴之中進行冷卻，攪拌。攪拌10min之后，溫度保持在-5～5 ℃之間，緩慢滴加丙二酸單乙酯酰氯1.5 g(0.01 mol)，滴加完畢后繼續反應6 h。低溫條件下，將稀鹽酸加入反應體系中，酸化至強酸性。攪拌0.5h之后，用二氯甲烷進行萃取，無水NaSO4進行干燥。最后抽濾，旋蒸干溶劑，得到粗品。用柱色譜層析法進行提純，展開劑為乙酸乙酯和石油醚(1∶2)，得到純品化合物1。

1.3 吡咯烷-2,4-二酮類化合物的合成

用天平稱取0.01mol的鈉會溶解于3mL的無水乙醇中，將溫度緩慢上升，待鈉完全溶解于無水乙醇中之后，向反應體系中加入30mL甲苯。將原料1(0.008mol)溶于5 mL的甲苯中，攪拌下，緩慢滴加到反應體系中。滴加完畢，在60℃下反應，會出現黃色固體。TLC檢測反應，6 h后反應完全。減壓蒸去溶劑甲苯，得到黃色固體。向黃色固體中加入少量的水，邊攪拌邊滴加稀鹽酸。將反應體系酸化至強酸性，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋出溶劑，得到淡黃色的固體化合物2。

將化合物2放入100 mL圓底燒瓶中，再加入50mL無水乙腈和0.5mL水，攪拌并加熱回流。TLC檢測反應，6 h之后反應完全。冷卻20min，待冷卻至室溫后旋蒸干，得到粘稠狀的產物。用乙醚進行重結晶，得到吡咯烷-2,4-二酮類化合物3。

1.4 4-苯胺基Tetramic acid化合物的合成

將化合物苯胺(10 mmol)和(S)-5-芐基Tetramic acid(10 mmol),加入到乙醇溶液中(50 mL)，稀鹽酸,催化升溫到50℃，攪拌6 h。TLC檢測反應完全后旋蒸干，抽濾，乙醇洗滌，得到化合物4a。其它化合物用相同的方法制備。

4a: White powder;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ (ppm)8.97 (s,1H,NH),7.32 (m,2H,ArH,NH),7.20 (m,6H,ArH),7.13 (m,2H,ArH),6.98 (m,1H,ArH),4.94 (d,1H,CH),4.39 (m,1H,BnCH),3.10 (m,1H,CH2),3.02 (m,1H,CH2)。

2 實驗結果與討論

2.1 圖譜據分析

圖1 以4a的化合物1H NMR為例的圖譜

以4a的化合物1H NMR為例，對圖譜進行分析(見圖1)。在DMSO-d6的溶劑中，烯胺氫出在了δ=8.97 ppm。在吡咯環上，雙鍵的單氫出在了δ= 4.94 ppm，次甲基的單氫出在了δ=4.38 ppm。芐基上的亞甲基的兩個氫，吸收峰是多重峰，化學位移分別是δ=3.12ppm，δ=3.00 ppm。

2.2 內酰胺的合成

通過狄克曼酯縮合反應，分子內關環，生成內酰胺化合物。我們嘗試加入有機強堿來催化反應。60 ℃的條件下，甲苯為溶劑，觀察是否對該反應有較大影響。我們從表中可以看到，產率無較大區別。甲醇鈉催化時，會有酯交換發生。氫化鈉反應較劇烈，最終選擇乙醇鈉作為催化劑。

表1 催化劑的篩選

表2 催化劑用量和反應溫度的篩選

隨后，我們又對催化劑用量和反應溫度進行了考察，從最終結果可以看到，隨著催化劑用量的提高，產率逐漸增加(Table 2,entries 1-3)。當催化劑用量為120%的時候，產率最高。往后即使增加催化劑用量，產率也沒什么變化。而反應溫度也展現了相同的現象。當反應溫度為25 ℃時，即使延長反應時間，產率變化不大(Table 2,entry 4-5)。但隨著反應溫度升高，產率隨之增加。當達到60℃時，產率最高。往后即使再提高溫度，產率也不再變化。

3 結論

通過酰胺縮合、狄克曼酯縮合和脫羧反應，改善反應條件，提高產率，制備一系列4-芳香胺基Tetramic acid類化合物，并對其結構進行了表征。