苯基吡唑類化合物的合成

徐 磊

（銅仁學院材料與化學工程學院，貴州銅仁 554300）

1 引言

1.1 前言

隨著社會的發展，人們對藥物的選擇也更加廣泛，苯基吡唑類化合物其作用譜廣、藥效強烈等特點開始受到越來越多的關注[1]。

在醫學藥用方面，人們對苯基吡唑類化合物的青睞在于它對與諸多的病癥都具有一定的療效[2]；在農業生產方面，人們發現了苯基吡唑類化合物在殺蟲、殺菌和除草活性[3]上面優于其他雜環農藥化合物，還具有高效、低毒和結構多樣性等特點[4]。

農藥的研發與使用上，苯基吡唑類化合物早已實現了商品化，在農業生產中發揮重要作用，如吡氯草胺[5]，新除草劑吡草醚[6]，摘果劑[7]，除草劑燕麥枯的中間體1-甲基-3，5-二苯基吡唑等[8]，它們都具有很高的殺菌、殺蟲能力以及除草活性，提高了農業生產方面的收益，而其高效、低毒的特性也降低了勞動成本、減少了產品可能因農藥而產生的毒性。

在殺蟲劑[9]的選擇與使用上，苯基吡唑類殺蟲劑的代表藥物——以氟蟲腈[10]為主要成份的殺蟲劑以極高的殺蟲活性與低毒特性得到人們青睞。因此，苯基吡唑類化合物的合成研究有深遠的意義。

1.2 苯基吡唑類中間體的合成工藝優化思路

由于苯基吡唑類中間體的合成工藝路線較多，而這些的合成工藝路線彼此之間都存在各種缺點和不足之處。為了降低工業化生產成本，獲得純度較高的苯基吡唑中間體，我們在選擇工業化生產合成路線時主要考慮以下原則：

（1）盡可能使用價廉易得的試劑，對可能在生產中有毒的試劑進行替換。

（2）起始物料最好能夠選擇國內已應用于工業化生產的產品，降低生產成本的同時減少對環境嚴重污染的劇毒物質和原料的使用。

（3）能夠更加容易實現工業化生產，選擇最佳反應條件的同時降低對設備的要求。

（4）在相同的生產條件下，盡可能的選擇工業生產要求較低的生產合成路線。

綜上，本文4-取代-苯乙酮為原料，經縮合，環合2步合成4-取代-苯基吡唑類化合物，路線如下：

X表示：Br、F、Cl、OCH3、CH3

2 實驗部分

2.1 實驗方法

2.1.13-（4-氯苯基）-1H-吡唑的合成（1）中間體C的合成：

搭裝置（3 L三口瓶為反應瓶），油浴加熱。

稱取原料對A（400 g，2.59 mol，1 eq）加入到3 L三口瓶中，氬氣保護，升溫至內溫82℃，外浴100℃。稱取原料B（1233 g，10.35 mol，4eq）滴加到反應體系中，加熱回流，反應48 h，進行后處理。

后處理：

反應液直接旋干（旋蒸溫度80℃）。冷卻，析出大量的棕黃色固體。然后過濾，水泵拉干。用水浴50℃下，石油醚打漿（2 L一次），過濾，油泵拉干的到中間體487 g，收率89.77%。

（2）3-（4-氯苯基）-1H-吡唑的合成：

操作：

稱取原料C（478 g，2.28 mol，1 eq）加到3 L反應瓶中，然后加850 mL乙醇。接著稱取原料D（1675 g，33.45 mol，80%，11.7 eq）滴加到反應體系中。水浴加熱50℃。反應2 h，進行后處理。

后處理：

將反應液倒入5 kg的冰水混合物中，有淡黃色固體析出，過濾，未拉干得437 g產品。

重結晶：

將固體335 g加入3 L三口瓶中，水浴加熱至66℃，加入乙酸乙酯285 mL，待冷凝回流至固體溶清，向溶液中滴加正己烷（1530 mL）至溶液變渾濁后不消失。自然降溫，過濾，固體再用550 mL正己烷打漿，過濾，抽干，得253 g灰白色固體。收率83.50%。

結構表征：1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ 10.11(s,1H),7.72-7.65(m,2H),7.59(d,J=2.3 Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),6.59(d,J=2.2 Hz,1H).

2.2 原料的投料比優化

本文的第一步是反應原料在加熱條件下發生縮合反應。為了增加反應中間體和最終產物的收率，降低原料成本，參照文獻的方法主要對原料的投料比進行優化。見表1、表2。

表1 3-（4-氯苯基）-1H-吡唑合成投料比優化

表2 3-（4-氯苯基）-1H-吡唑合成投料比優化

從表1可以看出，中間體的產率最高時，反應原料的摩爾比為1：4，從表2可知，最終產品產率最高時，反應原料的摩爾比為1：10。其他幾個化合物的合成也遵循同樣的反應原料摩爾比，因此選用該摩爾比進行生產時能降低原料成本，使中間體與產品的產率達到最高。

2.3 原料的投料速度優化

由于上述反應都是原料進行滴加的反應，因此對兩步反應的投料速度進行優化。見表3、表4

表3 3-（4-氯苯基）-1H-吡唑合成投料速度優化

表4 3-（4-氯苯基）-1H-吡唑合成投料速度優化

由表3、表4可知，當投料速度過大時，會對反應的溫度造成影響，溫度波動過大時又會使反應的的產率降低，因此，在不增加反應時間的前提現，選擇合理的投料速度能提高產率。

3 結論

本文以4-取代-苯乙酮為原料，與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛在加熱條件下縮合反應，所得產物與水合肼在乙醇中環合反應得到苯基吡唑類化合物，并對反應條件進行了優化研究，得到了最佳的工藝參數，所得產物達到最高收率。通過核磁共振氫譜（1H NMR）對目標產物的結構表征進行確認，再與文獻報道作對比，確認一致。再通過熔沸點實驗，確認產物為要合成的苯基吡唑類化合物。