血清肝細胞生長因子水平與血液透析患者蛋白能量消耗的相關性研究

史 聰,李文靜,宋 培,王天智,劉翠紅

(石家莊市第三醫院,河北 石家莊050000)

隨著人們生活飲食習慣的改變和人口老齡化加劇，慢性腎疾病(Chronic kidney disease,CKD)及其導致的終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)發病率逐年升高。維持性血液透析(Maintenance hemodialysis,MHD)是ESRD患者最主要治療方法，能夠有效清除患者體內毒素，緩解臨床癥狀和延長患者生存期[1]。MHD患者進食量減少，且每周需接受2-3次透析治療，導致營養不良和貧血發生率較高[2]。國際腎臟營養與代謝協會(ISRNM)將CKD伴隨蛋白-能量儲備下降狀況定義為蛋白質-能量消耗(Protein-energy wasting,PEW)，并制定了相關診斷標準。PEW的發病機制復雜，多種細胞因子參與CKD患者發生PEW的病理過程。肝細胞生長因子(HGF)是成纖維細胞、內皮細胞等分泌的一種多功能細胞因子，主要存在于腎臟、肝臟、胰腺等臟器中，具有促進腎營養、抗纖維化和促進血管新生的作用[3,4]。有研究[5]發現，血液透析會導致ESRD患者血HGF水平升高，且其升高程度與患者生活質量存在相關性，但血HGF水平與MHD患者營養狀況關系的研究報道較少。本研究分析了不同營養狀況ESRD患者血清HGF水平變化，探討HGF水平與營養指標及炎癥指標的相關性，分析MHD患者發生PEW的危險因素，為預防MHD患者PEW的發生提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2015年12月本院血液透析中心接受透析治療的128例ESRD患者為研究對象，其中男75例，女53例；年齡40-75歲，平均(59.50±8.17)歲；透析時間11-56個月，平均(32.93±12.68)月；原發疾病：慢性腎小球腎炎81例，糖尿病腎病20例，高血壓腎病27例。納入標準[6]：①明確診斷并接受維持性血液透析治療的ESRD患者；②每周透析2-3次，每次4 h，維持透析3個月以上；③病理資料完整，同意參加研究，積極配合。排除標準：①存在惡性腫瘤、結核等消耗性疾病者；②甲亢、腎上腺疾病等代謝性疾病患者；③服用免疫抑制劑、激素等治療患者；④近期出現感染、創傷或接受手術者；⑤臨床資料不全、不積極配合者。本研究資料提交醫院倫理委員會審批，所有入選者均知情同意。

1.2 PEW診斷標準

根據ISRNM提出的PEW相關標準對患者蛋白-能量消耗情況進行評定：①血白蛋白(albumin,Alb)<38 g/L，前白蛋白(proalbumin,PA)<300 mg/L，總膽固醇(total cholesterol,TC)<2.59 mmol/L。②體重指數(body mass index,BMI)<22 kg/m2；3個月體質量降低超過5%；6個月體質量降低超過10%。③3個月內肌肉量下降超過5%；6個月肌肉量下降超過10%；上臂肌圍減少超過10%。④蛋白攝入量<0.6 g/(kg·d)，能量攝入量<25 kcal/(kg·d)，持續時間超過2個月。滿足以上4項中1項者即可判定為PEW。

1.3 觀察指標

1.3.1基礎資料

記錄患者年齡、性別、病程、透析時間等基礎資料，測量BMI、上臂肌圍等信息。

1.3.2血液指標

透析當日抽取患者空腹靜脈血5 ml，采用全自動血液分析儀檢測Alb、PA、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、TC、甘油三酯(triglyceride,TG)水平；免疫比濁法測定血C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)水平，化學發光法測定白介素-6(interleukin-6,IL-6)水平，雙抗夾心酶聯免疫法測定血HGF水平，檢測試劑購自北京邦定生物公司。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 血液透析患者PEW發生率

128例血液透析患者中血指標改變51例(39.84%)，體質量改變42例(32.81%)，肌肉量改變35例(27.34%)，飲食改變39例(30.47%)，發生PEW患者67例(52.34%)。見表1。

表1 血液透析患者PEW發生率[n(%)]

2.2 PEW組與非PEW組患者血HGF水平比較

PEW組患者血清HGF水平為(1859.27±338.92)pg/mL，非PEW組患者血清HGF水平為(958.62±105.68)pg/mL。PEW組患者血清HGF水平顯著高于非PEW組，兩組間具有統計學差異(t=15.408，P=0.000)。見圖1。

2.3 PEW組與非PEW組患者臨床資料比較

PEW組患者BMI、上臂肌圍、Alb、PA、Hb及TC水平均明顯低于非PEW組，PEW組患者血清CRP和IL-6水平又顯著高于非PEW組(P<0.05)；而兩組年齡、性別、透析時間及血清TG、水平比較，無統計學差異(P>0.05)。見表2。

圖1 兩組血清HGF水平比較

表2 兩組患者臨床資料比較

2.4 血液透析患者血清HGF水平與臨床資料的相關性

Pearson分析顯示，血液透析患者血HGF水平與BMI、上臂肌圍、Alb、PA、Hb均呈顯著負相關，與血CRP、IL-6水平呈顯著正相關(P<0.05)；而血HGF水平與患者年齡、性別、透析時間、血TC、TG、水平相關性不顯著(P>0.05)。見表3。

表3 血液透析患者血清HGF水平與臨床資料的相關性

2.5 Logistic回歸分析

Logistic回歸分析顯示，BMI、上臂肌圍以及血Alb、PA、CRP、IL-6、HGF水平是血液透析患者發生PEW的重要影響因素(P<0.05)。見表4。

表4 血液透析患者PEW的Logistic回歸分析

3 討論

PEW是MHD患者常見并發癥，主要表現為體重降低、肌肉質量下降、生化指標和飲食攝入改變等，是導致患者預后不良和死亡率升高的重要危險因素[7]。由于透析治療和限制飲食等原因，ESRD患者PEW的發生率較高[8]。2007年ISRNM專家組建議根據血生化指標、體質量、肌肉量以及飲食攝入情況對PEW進行診斷，以4項中存在3項符合者即可確診[9]。近年來，部分制定PEW專家和學者認為應當提高PEW檢出率，放寬診斷標準，推薦4項指標中符合1項即可考慮患有PEW，以達到盡早診斷和預防PEW的目的[10]。本研究采用放寬后PEW的診斷標準，結果顯示，128例MHD患者中PEW發生率為52.34%，其中血指標改變51例(39.84%)，體質量改變42例(32.81%)，肌肉量改變35例(27.34%)，飲食改變39例(30.47%)；證實MHD治療過程中PEW發生率較高，臨床上應及時評估患者營養狀況。

目前研究[11,12]發現，EWRD患者PEW的發生與內分泌紊亂、炎癥狀況、機體代謝以及泛素蛋白酶系統異常等有關，脂聯素、抵抗素等多種細胞因子在發生PEW的病理過程中起重要作用。HGF是間質細胞分泌的一種多功能細胞因子，具有促進血管形成、促進細胞增殖遷移和抑制腫瘤細胞凋亡等功能，參與冠心病、妊娠高血壓等病理過程[13]。Shimizu等研究[14]指出，HGF可能是腎臟的重要保護因子，對腎臟具有營養作用，參與腎臟疾病的發生發展過程。本研究發現，PEW組血清HGF水平顯著高于非PEW組，PEW組BMI、上臂肌圍、Alb、PA、Hb及TC水平均低于非PEW組，且血清HGF水平與BMI、上臂肌圍、Alb、PA、Hb均呈顯著負相關，提示MHD患者發生PEW時蛋白質、能量儲備顯著下降，HGF可能是MHD患者腎保護和營養因子，當PEW發生時，刺激腎臟分泌產生HGF，從而發揮對腎臟的保護作用。Logistic回歸分析發現，除BMI、上臂肌圍、Alb、PA外，血清HGF也是MHD患者發生PEW的重要影響因素，提示HGF可能成為干預治療MHD患者并發PEW的新靶點。

EWRD患者機體常處于微炎癥狀態，MHD治療過程中，血液與透析管路接觸，激活單核巨噬細胞，增加炎癥因子的釋放，從而加重機體炎癥反應[15,16]。慢性炎癥會引起持續性蛋白分解和肌肉消耗，加上透析過程中飲食控制和食欲降低，極易誘發營養不良，造成PEW的發生[17]。有研究[18]發現，HGF能夠通過c-Met結合細胞質中NF-κB，促進抗炎因子IL-10的表達，抑制促炎因子表達，從而抑制機體炎癥反應。本研究發現，PEW組患者血清CRP、IL-6水平顯著高于非PEW組，且血CRP、IL-6水平是導致MHD患者并發PEW的重要危險因素。Pearson分析顯示，MHD患者血清HGF水平與CRP、IL-6水平呈顯著正相關，分析PEW發生過程中炎癥反應強烈，CRP、IL-6表達增加，刺激腎臟合成并分泌HGF，導致血HGF水平升高，但HGF表達增加又不足以抑制機體炎癥反應，從而表現為患者血清CRP、IL-6及HGF均呈高表達狀態。另外也不排除本研究樣本量小，PEW發病機制和影響因素復雜的原因，需進一步深入研究確認。

綜上所述，MHD合并PEW患者血清HGF水平顯著升高，其水平與患者營養及炎癥狀況有關，血HGF可作為MHD患者發生PEW的重要參考依據。