局部措施預防化學性靜脈炎的網狀Meta分析

尹新博，王小開，張 燕，吳小文，何彩云

據美國藥師學會統計，僅從20世紀70年代開始，通過靜脈輸液給藥就占總給藥途徑的45%，之后逐年遞增，到目前多數發達國家已設立靜脈藥物配置中心(pharmacy intravenous admixture services,PIVAS)[1]。化學性靜脈炎是靜脈輸液的主要并發癥之一，其發生率為1.5%～60.0%，通常發生在輸注刺激性或者腐蝕性藥物時，是一種無菌性炎癥[2-3]。目前預防化學性靜脈炎的常用措施有中心靜脈置管(CVC)、經外周置入中心靜脈導管(PICC)及輸液港，但這些方法通常只應用于腫瘤或重癥病人，且價格較高[4]。此外還有將適量肝素加入藥液中或沖管液的措施，因存在全身不良反應發生率較高，且藥物間可能產生相互作用的缺點，現在臨床上已經較少使用[5]。局部措施，如外用藥物或敷料，具有不良反應發生率較低，與藥物產生相互作用的風險較小，且具有使用方便、成本低廉的優點[6]。但是在2016版美國靜脈輸液護理學會發布的靜脈治療實踐標準[7]中提到，局部措施預防靜脈炎的效果還有待進一步的研究。鑒于此，本研究采用網狀Meta分析的方法，通過對不同局部措施預防化學性靜脈炎的效果進行比較，為靜脈輸液病人選擇最佳的局部措施提供可靠、科學的循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準

①研究類型：隨機對照實驗(randomized controlled trials,RCT)。②研究對象：存在靜脈炎高風險因素(化療，高滲性藥物等)，需要實行預防措施的輸液病人。③干預措施：在預防化學性靜脈炎組，干預措施為在常規輸液護理的基礎上，給予病人輸液部位不同的局部預防措施。試驗組預防措施采用親水性敷料(hydrocolloid dressing，HD)、非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NASIDs)、糖皮質激素(glucocorticoid，Glu)、抗凝血藥(anticoagulant，ATC)、血管舒張藥(Vasodilator，VAS)；對照組采用常規護理。④結局指標：依據美國靜脈治療協會的靜脈炎診斷量表[7]，采用靜脈炎總發生率作為結局指標。

1.1.2 排除標準

①非中、英文文獻；②相關數據不全或重復發表的數據；③同時使用2種或2種以上的組內預防措施預防；④需自行配制的敷料或外用藥物；⑤入組前已經存在靜脈炎的病人；⑥靜脈炎診斷標準不明確；⑦對預防措施過敏或禁忌的病人。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、中國知網(CNKI)、萬方數據庫(WanFang Data)，搜集不同局部措施預防輸液相關性靜脈炎的RCT，檢索時限為1970年1月1日—2019年7月24日。并同時進行手工檢索已經納入的研究和相關系統性評價的參考文獻，以補充獲取相關的文獻。通過CNKI和PubMed進行中英文同義詞預檢后確定檢索策略，檢索采取主題詞與自由詞結合的方式進行。英文檢索詞包括：“intravenous infusion”“intravenous chemotherapy”“randomized controlled trial”“RCT”“peripherally inserted central catheter”“external medicine”“prevention of phlebitis”“phlebitis、superficial phlebitis”“hydrocolloid dressing”“non steroidal anti-inflammatory drugs”“glucocorticoid”“anticoagulant”“vasodilator”“dressing”“gel”“oil”“cream”“powder”“solutions”“patch”；中文檢索詞包括：靜脈輸液/靜脈化療、隨機對照試驗、外周靜脈置管、外用藥物、靜脈炎預防/靜脈炎/淺靜脈炎、親水性敷料、非甾體抗炎藥物、糖皮質激素、抗凝劑、血管擴張劑、敷料、凝膠、油、乳膏、粉劑、溶液、貼劑。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名錄入員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第3方協助判斷，如遇資料不全，則盡力聯系原作者予以補充。文獻篩選步驟：閱讀題目與摘要，在排除明顯不相關的文獻后，閱讀全文，確定是否最終納入。提取資料內容包括：①基本信息，如標題、作者、年份、國家；②樣本基本特征，如年齡、性別；③納入研究的質量信息；④試驗組及對照組的干預措施情況；⑤輸液相關性靜脈炎發生率。

1.4 質量評價

由2名研究人員根據澳大利亞JBI循證衛生保健中心(2014)對RCT研究的真實性評價要求對納入文獻進行質量評價。評價內容包括：隨機分組、研究對象盲法、分配隱藏、失訪對象結局、評測者盲法、基線可比性、措施相同性、結局指標相同性、評測方法信度、資料分析方法。每項評價等級分為A(有，質量高)、B(有，質量一般)、C(無)、D(不清楚)、E(不適用)。

1.5 統計學方法

首先采用Stata SE 15進行直接Meta分析，結局指標效應值選用危險比值(risk ratio，RR)及95%置信區間(credible interval，CI)。采用I2進行異質性判斷，若P≥0.1，I2<50%，采用固定效應模型；若P<0.1，I2≥50%，選用隨機效應模型進行分析。使用Stata SE 15制作網狀貢獻圖，展示不同干預措施之間存在的關系以及相應干預措施在網狀分析中的權重。ADDIS 116.5軟件進行基于貝葉斯學派的網狀Meta分析，使用潛在尺度減少因子(potential scale reduction factor，PSRF)判斷模型收斂性，若PSRF值趨向于1則使用一致性模型(consistency)進行分析，否則使用不一致性模型(inconsistency)分析，并得到后驗概率排序圖，最后使用節點分析(node split)評估直接比較與間接比較的一致性，若P>0.05則認為一致性較好。

2 結果

2.1 文獻篩選流程與結果

按照預先定好的文獻檢索策略及納入、排除標準，初檢出相關文獻567篇，最終納入27篇[8-34]文獻進行分析。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征

納入的文獻中，21篇為中文文獻，6篇為英文文獻，最終納入27項RCT，共3 423例輸液病人，其中26篇文獻以常規護理作為對照組，4篇[8-11]文獻為盲法，共涉及6種干預措施，分別為HD，NASIDs，Glu，ATC，VAS。納入文獻基本特征見表1。納入文獻中3篇[12-14]為ATC與試驗組比較，4篇[15-18]為Glu與試驗組比較，1篇[19]為Glu與HD比較，11篇[20-30]為HD與試驗組比較，3篇[9,31-32]為NASIDs與試驗組比較，1篇[33]為VAS、NASIDs與試驗組之間的三臂研究比較，4篇[8,10-11,34]為VAS與常規護理之間的比較，干預措施之間的關系見圖2，網狀證據圖可見多干預之間同時存在直接與間接比較。

表1 納入文獻基本特征

圖2 預防化學性靜脈炎干預措施網狀證據圖

2.3 納入文獻質量評價

根據澳大利亞JBI循證衛生保健中心(2014)對RCT研究的真實性評價要求，得出本次分析納入的文獻質量評價。本次分析納入的27篇RCT質量評價結果見表2。

表2 納入文獻質量評價

2.4 傳統Meta分析結果

在傳統Meta分析中，因納入的27項RCT中，26項設置了常規護理作為空白對照組，因此其中1篇[19]文獻未納入分析，傳統Meta分析結果：ATC、Glu、HD、NASIDs、VAS與常規護理之間的比較結果顯示，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表3。

表3 不同干預措施預防化學性靜脈炎的傳統Meta分析結果

2.5 網狀Meta分析結果

2.5.1 收斂性評估

經過50 000次迭代計算后PSRF均為1，收斂性良好，說明本研究采用一致性模型進行網狀Meta分析信度較高。

2.5.2 一致性檢驗

采用ADDIS 1.16.5軟件進行節點分析，所有結果顯示差異均無統計學意義(P>0.05)，說明直接比較與間接比較結果無不一致性，詳見表4。

表4 節點分析直接比較與間接比較異質性分析 RR(95%CI)

2.5.3 不同措施預防化學性靜脈炎效果的網狀Meta分析結果

網狀Meta分析結果顯示，在預防化學性靜脈炎方面，HD優于Glu及常規護理，NASIDs優于VAS。其他預防措施比較差異無統計學意義(P>0.05)，詳見圖3。

ATC1.02(0.27,3.76)Glu2.29(0.69,7.08)2.24(0.88,5.52)HD1.36(0.36,4.89)1.33(0.43,3.99)0.59(0.23,1.52)NASIDs0.17(0.06,0.45)0.16(0.07,0.36)0.07(0.04,0.12)0.12(0.05,0.27)常規護理0.61(0.17,2.16)0.59(0.20,1.87)0.27(0.11,0.68)0.45(0.16,1.24)3.65(1.78,8.19)VAS

圖3 不同措施預防化學性靜脈炎效果的網狀Meta分析結果[RR(95%CI)]

2.6 干預措施類別排序

類別累積排序曲線分析(SUCRA)等級概率表結果顯示HD(SUCRA等級概率:0.78)以及NASIDs(SUCRA等級概率：0.42)成為最佳預防措施的可能性最大，詳見表5，干預措施概率排序圖見圖4。

表5 類別SUCRA等級概率表

圖4 干預措施類別概率排序圖

2.7 干預措施品種排序

對7種HD和NASIDs物進行品種排名，共涉及15項RCT，1 877例輸液。其中2篇[31-32]為七葉皂苷鈉凝膠與常規護理比較，1篇[33]為萘普生與常規護理比較，1篇[9]為聯苯乙酸與常規護理比較，3篇[20,28,30]為水凝膠敷料與常規護理比較，6篇[21-22,24-26,29]為水膠體敷料與常規護理比較，2篇[23,27]為薄型泡沫敷料與常規護理對比。采用ADDIS 1.16.5軟件得出排名前3位的局部措施分別是：水膠體敷料(SUCRA等級概率:0.53)，七葉皂苷鈉凝膠(SUCRA等級概率:0.43)，水凝膠敷料(SUCRA等級概率:0.63)，詳見表6，概率排序結果見圖5。

表6 品種SUCRA等級概率表

圖5 品種概率排序圖

2.8 發表偏倚風險(見圖6)

圖6 比較校正漏斗圖

3 討論

化學性靜脈炎是由于高濃度和高刺激性藥物從靜脈輸注，或者藥液外滲刺激導致靜脈壁發生損傷的化學性炎癥，是一種無菌性炎癥。化學性靜脈炎一旦發生，會給病人造成很大的痛苦，也會增加住院時間以及治療費用[29]。目前預防靜脈炎的局部措施主要有各類外用藥和敷料，對比常規護理均能有效預防化學性靜脈炎[8-9,18,21,33]，但目前尚無3種以上局部措施預防化學性靜脈炎的效果比較。網狀Meta分析通過比較多種措施，對局部措施有效性進行直接比較和間接比較并進行排序，發現HD和NASIDs在局部措施類別中效果最佳，其中水膠體敷料和七葉皂苷鈉凝膠的預防效果較好。

3.1 不同類別局部措施預防化學性靜脈炎的效果

本次研究共納入27項RCT，3 423例輸液操作，涉及6種局部措施，基于類別排序結果可知，HD和NASIDs能較好地預防化學性靜脈炎，Glu與ATC效果均較差，VAS效果最差。但由于本研究納入的關于ATC的文獻只有3篇，樣本量較小，統計效能較低，因此ATC的預防效果可能存在偏倚的風險[12-14]，并且HD均為中文研究，缺乏英文文獻證明其在預防化學性靜脈炎方面的作用，可能存在偏倚的風險。

3.2 不同品種局部措施預防化學性靜脈炎的效果

為了得出最優局部措施，本研究進一步分析了前述類別排序中涉及的7種HD以及NASIDs，共納入15篇RCT，1 877例輸液操作，基于品種排序結果可知，水膠體敷料與七葉皂苷鈉凝膠可以較好地預防化學性靜脈炎。水膠體敷料是一種親水性的新型敷料，主要成分為吸水性良好的羥甲纖維素鈉、藻酸鹽和聚氨基甲酸已酯半滲透性薄膜[35-39]，是目前臨床上使用最廣泛的HD，因此HD的預防效果可能存在偏倚的風險。七葉皂苷鈉凝膠是一種中成藥復合制劑，每克藥物含有七葉皂苷鈉10 mg與水楊酸二乙胺50 mg，其中七葉皂苷鈉可減輕組織水腫，而水楊酸二乙胺可以減輕炎性反應[40]。

3.3 本研究的局限性

本研究仍存在以下的局限性：①納入的中文文獻質量不高，可能對結果產生一定的影響；②納入的英文文獻較少，僅6個國外研究，且均為小樣本研究，可能存在一定的偏倚風險；③納入研究中病人年齡與血管條件差異較大，可能導致臨床異質性；④本研究缺乏敷料與外用藥的價格，未能獲得最有性價比的預防措施。

4 結論

本次研究得出了HD以及NASIDs能較好地預防化學性靜脈炎的結論，ATC，Glu，VAS預防效果均不理想。為了得出最佳局部措施，本研究進一步分析了本次研究納入的7種HD或NASIDs，其中水膠體敷料和七葉皂苷鈉凝膠為預防化學性靜脈炎的最佳局部措施。目前尚缺少對局部措施預防化學性靜脈炎的經濟效益分析的研究，且多為單中心的小樣本研究，今后有望開展多中心、大樣本的RCT，尋找效果較好、費用較低的局部措施。