獲得性低促性腺激素性性腺功能減退癥臨床分析(附6例報告)

(中國人民解放軍海軍第971醫院內分泌科,山東 青島 266071)

低促性腺激素性性腺功能減退癥(HH)是由于先天性或獲得性等多種病因導致下丘腦異常，生成促性腺激素(GnRH)和(或)垂體生成黃體生成素(LH)和(或)促卵泡刺激素(FSH)不足，阻礙正常的睪丸/卵巢分泌功能的一類疾病[1]。男女均可發病，男性發病率高于女性，男女之比約為5∶1[2]。HH按病因可分為特發性HH(IHH)和獲得性HH(AHH)。隨著鞍區CT及MRI檢查的發展普及，AHH病人多能找到明確的病因，主要包括下丘腦區及垂體區腫瘤、手術、放療損傷等，也可以是某些全身疾病在內分泌系統的表現。目前，對IHH的臨床研究報道較多，但對AHH的研究甚少。為提高對AHH的認識，早期診斷和治療該病，現將我科收治的6例AHH病人的臨床資料報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

2010年1月—2019年7月，我科收治AHH住院病人共6例，男5例，女1例；發病年齡為23～49歲，中位發病年齡為36.3(25.4，47.2)歲；病程為1～30年，平均為10.2年；體質量指數(BMI)為(22.3±11.5)kg/m2。AHH的病因：遺傳性血色病1例，顱咽管瘤術后3例，生長激素瘤術后1例，無功能垂體大腺瘤術后1例。

1.2 臨床表現

本組6例AHH病人，1例以性功能減退為首發癥狀，余5例均以視物模糊、視力下降為首發癥狀。其中1例起病時視力下降同時合并肢端肥大；1例反復腹瀉2年后出現視力下降至失明，垂體瘤切除術后2次復發，行伽馬刀放療后出現嗅覺喪失，并多次出現癲癇發作。1例男性病人第二性征發育不全，伴顏面部皮膚及手背色素沉著；余4例男性病人睪丸及第二性征發育正常。1例女性病人乳房及第二性征發育正常。6例病人均存在性功能減低和骨質疏松癥，5例垂體和鞍區腫瘤術后病人均合并繼發性甲狀腺功能減退癥和腎上腺功能減退癥，3例合并中樞性尿崩癥。

本組6例病人的性激素、GnRH水平均低于正常。其中1例病人生化指標明顯高于正常：谷丙轉氨酶(ALT)79 U/L，谷草轉氨酶(AST)59 U/L，血清鐵48.2 μmol/L，鐵蛋白大于2 000 μg/L；GnRH興奮試驗和GnRH興奮延遲試驗結果提示垂體GnRH儲備不足；肝臟CT檢查示肝密度明顯增高(白肝)，提示早期肝硬化；肝臟MRI檢查顯示肝實質與胰腺T1WI及T2WI呈彌漫性明顯低信號(黑肝)；肝臟穿刺活組織病理檢查(蘇木精-伊經染色)示肝細胞內彌漫性含鐵血黃素沉積，形態符合含鐵血黃素沉著癥(血色病)；基因檢測顯示HFE2基因(HJV基因)突變，1～4號外顯子雜合缺失，并且已經過MLPA方法證實(表1)。診斷為遺傳性血色病(ⅡA型)。

表1 遺傳性血色病病人基因檢測結果

1.3 治療方法

遺傳性血色病病人自行限制含鐵食物的攝取，因地拉羅司及去鐵胺等鐵螯合劑青島地區未采購到，且病人拒絕行放血治療，給予口服十一酸睪酮替代及保肝藥物治療，3個月后病人第二性征和性功能有所好轉，復查性腺激素水平較前升高但仍低于正常。其余5例病人，3例行經單鼻蝶竇占位切除術，2例行經翼點入路顱咽管瘤切除術，其中1例垂體瘤復發行開顱手術。術后病理檢查示垂體瘤2例(無功能垂體大腺瘤和生長激素瘤各1例)，顱咽管瘤3例。該5例病人均于術后1～3個月行輔助放療，放療劑量(12～40) Gy/(4～6)周。病人術后或放療后均接受內分泌治療。5例垂體和鞍區腫瘤病人因同時合并繼發性甲狀腺功能減退癥和繼發性腎上腺功能減退癥，給予潑尼松和左甲狀腺素鈉替代治療。1例老年女性病人給予潑尼松治療后多次出現低鈉血癥，換用氫化可的松后低鈉血癥未再出現。5例男性病人均給予性激素替代治療(口服十一酸睪酮膠丸40～80 mg，每天1～2次)，性功能及肌力部分改善；老年女性病人考慮年齡因素，未行性激素替代治療。6例病人因存在繼發性骨質疏松，均給予補鈣和活性維生素D治療。

2 討 論

下丘腦、垂體、性腺共同構成的生殖調節系統是青春期啟動以及性腺分泌性激素的核心環節，所有威脅到下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)的病變均會造成性腺相關激素的合成和分泌障礙，導致性腺功能減退癥的發生。性腺功能減退癥病人的臨床特征主要表現為缺乏第二性征、性欲減退、生育功能障礙等。本文6例病人中，遺傳性血色病病人發病年齡較小，表現為類無睪體型，第二性征雖有發育，但發育不完全，生殖器發育也不完全，考慮垂體功能減退癥是隨鐵沉積累積效應逐漸發生的；其余病人發病年齡在28～49歲，年齡偏大，且合并多種垂體激素缺乏，考慮主要致病原因是垂體和鞍區腫瘤。

血色病又稱含鐵血黃素沉著癥，是一種罕見的遺傳性鐵代謝性疾病，病人腸道鐵吸收的不適當增加導致過量的鐵在實質性細胞中沉積，最終導致組織損傷和多種器官功能受損。該病根據病因可分為原發性和繼發性兩大類。原發性血色病(PHC)又稱特發性或遺傳性血色病[3]，為常染色體遺傳性鐵代謝疾病[4-5]。其常見的臨床表現為心肌病、肝硬化、關節炎、皮膚色素沉著、內分泌失調如糖尿病、HH、甲狀腺功能減退癥等[6-9]。PHC根據基因突變位點及表型的不同，可分為Ⅰ型(HFE)[10]、ⅡA型(HJV)、ⅡB型(HAMP)、Ⅲ型(TFR2)和Ⅳ型(SLC40A1)[11]。Ⅰ～Ⅲ型均為常染色體隱性遺傳，Ⅳ型為常染色體顯性遺傳[12-13]。Ⅱ型遺傳性血色病又稱青少年型遺傳性血色病，是PHC中最嚴重的類型，一般在30歲前發病[14]。ⅡA型是最常見的PHC類型，其最常見的臨床表現是性腺功能低下，其次是鐵超負荷心肌病(最常見的死亡原因)和肝硬化[15-16]。性腺功能減退癥在兩性中均可發生，并可能早于其他臨床癥狀出現。其臨床表現包括性欲減退、陽痿、閉經、睪丸萎縮、男性乳房發育和體毛稀少等，上述改變的原因主要是鐵沉積損害下丘腦-垂體功能所致的GnRH產生減少；腎上腺功能不全、甲狀腺功能減退癥和甲狀旁腺功能減退癥少見[17]。HH是血色病的一種重要的并發癥[18]，而血色病其他垂體軸功能通常正常，表明鐵對促性腺細胞有親和力[19-22]。PEDERSEN-BJERGAARD等[23]對血色病病人垂體功能的綜述表明，GnRH缺乏伴臨床性腺功能減退癥的患病率為46%；除此之外，他們還報道了其他軸的功能減退，如生長激素缺乏占受試者的15%，泌乳素缺乏占8%，促甲狀腺素缺乏占4%，促腎上腺皮質激素缺乏占1.5%，泌乳素、促甲狀腺激素、促腎上腺皮質激素的缺乏通常與性腺功能減退或生長激素缺乏同時存在。本文遺傳性血色病病人主要表現為單純性HH，其他垂體軸無累及。另外，該病人還表現為肝硬化、糖代謝異常、皮膚色素沉著等。肝臟的CT和MRI檢查分別呈現“白肝”和“黑肝”的特異性表現，同時垂體MRI檢查表現為T2WI信號明顯減低，此為鐵沉積在MRI的T2WI上的特異性表現[24]，為臨床醫生識別血色病提供了途徑。血色病導致的HH除治療原發病外，同時應給予性激素替代治療，改善糖脂代謝、肌肉力量及性功能。有生育要求時可聯合HCG+HMG生精治療，以提高病人的生活質量。

本文其余5例均為垂體和鞍區腫瘤術后病人。垂體和鞍區腫瘤為神經科臨床常見的腫瘤，多數需行手術治療。目前除極少數病人需要開顱手術切除腫瘤外，絕大多數病人的垂體和鞍區腫瘤可采用經鼻蝶入路手術切除[25-28]。上述方法在切除腫瘤、改善生化指標、緩解原發癥狀及減少并發癥等方面均表現出積極的效果[29-30]。手術治療后的急性嚴重并發癥如顱內感染、腦脊液鼻漏、視神經損傷、癲癇等多能及時發現并處理，但下丘腦-垂體損傷導致的內分泌激素異常以及由此帶來的一系列潛在的臨床異常起病較隱匿，癥狀不典型，容易被忽略。垂體和鞍區腫瘤術后及放療后可并發下丘腦-垂體損傷，損傷多導致垂體前葉功能減退，同時合并垂體后葉減退癥者少[31]。垂體后葉損傷引起的尿崩癥通常在術后會恢復，小部分發展為永久性尿崩癥(常見于術中垂體柄斷裂或垂體柄腫瘤病人)。本文3例病人術后出現中樞性尿崩癥。其中1例病人考慮為暫時性尿崩癥，可能因術中牽拉、刮碰垂體柄及垂體后葉導致釋放抗利尿激素的神經元暫時功能障礙引起。當釋放抗利尿激素的神經元功能恢復時，短暫性尿崩癥通常會消失[32]。在垂體前葉功能減退時，HH發生較早，但由于起病癥狀隱匿不典型，因此就診時間偏晚。此5例病人均以視力下降就診，前期性腺功能減退癥狀未在意或者漏診，提示內分泌科醫生和泌尿男科醫生需充分重視HH的癥狀，減少誤診、漏診。此5例病人均同時合并繼發性腎上腺功能減退癥、繼發性甲狀腺功能減退癥，給予相應靶腺激素替代治療，改善了病人的性功能和糖脂代謝水平，提高了病人的生活質量。

綜上所述，隨著基因檢測和CT、MRI等影像學診療技術的進步，AHH的檢出率逐年提高；需要盡早找出導致HH的病因，早診斷并積極治療原發病，同時制定個體化靶腺激素替代治療方案，提高病人的生活質量。