APACHEⅡ評分聯合尿中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白檢測對膿毒癥合并急性腎損傷的預測價值

程曉迎，王 磊

膿毒癥是感染引起的全身炎癥反應綜合征，易導致多器官功能損傷，發病率及病死率較高，是重癥監護室(intensive care unit, ICU)患者死亡的主要原因之一[1-2]。急性腎損傷(acute kindey injury, AKI)是膿毒癥最常見的并發癥，也是導致患者預后較差的主要原因。有文獻報道，膿毒癥合并AKI患者的病死率(74.5%)明顯高于膿毒癥未合并AKI患者的病死率(45.2%)[3]。膿毒癥合并AKI患者病情危重，進展迅速，需及時診斷與治療，以改善預后，降低院內病死率[4-5]。血肌酐是診斷AKI的常用指標，易受多種因素影響，敏感度及特異度不高，且無法迅速、準確評估腎功能變化，臨床應用有限。

尿中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin, NGAL)是評估AKI最理想的標志物之一，可較好反映腎功能損傷程度[6]。有研究顯示，尿NGAL水平可評估24～72 h后AKI的發生風險[7]。Sargentini等[8]發現尿NGAL診斷行心臟介入治療患者術后發生AKI的靈敏度為81.25%。急性生理與慢性健康狀況Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHEⅡ)評分是應用最廣泛的危重癥病情評估系統，可預測患者轉歸。有學者報道，APACHEⅡ評分對不同類型膿毒癥患者的預后均有較高的評估價值[9-10]。目前APACHEⅡ評分聯合尿NGAL檢測對膿毒癥合并AKI的早期診斷研究較少。本文探討APACHEⅡ評分聯合尿NGAL檢測對膿毒癥合并AKI的預測價值，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月—2019年6月哈爾濱醫科大學附屬第一醫院收治的符合納入及排除標準的膿毒癥198例，其中男118例，女80例；年齡35～83(65.25±8.38)歲；合并高血壓31例，糖尿病26例；肺部感染78例，膽道感染40例，重癥胰腺炎27例，腹腔感染25例，泌尿系感染19例，其他9例。依據住院7 d內是否發生AKI分為AKI組(n=68，其中AKI 1期23例，AKI 2期20例，AKI 3期25例)與非AKI組(n=130)。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2診斷標準

1.2.1膿毒癥診斷標準[11]：①體溫升高(>38.3℃)或降低(<36℃)；②心率增快(>90/min)；③呼吸頻率>30/min，或動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)<32 mmHg；④血白細胞水平升高(>12×109/L)或降低(<4×109/L)，或未成熟粒細胞百分比>10%。若明確或高度懷疑感染患者伴有上述任意2項即可診斷為膿毒癥。

1.2.2AKI診斷標準[12]：若48 h內血肌酐水平升高≥26.5 μmol/L(或7 d內升高≥基線水平1.5倍)或尿量<0.5 ml/(kg·h)持續6 h以上即診斷為AKI，且AKI分期依據KDIGO分期[13]。

1.3納入及排除標準 納入標準：①符合膿毒癥相關診斷標準[11]；②符合AKI相關診斷標準[12]；③均接受標準方案治療。排除標準：①入院時已合并AKI；②入院24 h內病死；③有慢性腎臟疾病史或合并腎臟腫瘤；④不配合治療。

1.4觀察指標 收集所有患者的年齡、性別及入院時心率、血壓、體溫、血肌酐、尿NGAL、APACHEⅡ評分、治療方法等一般資料，比較不同分期的AKI患者尿NGAL、APACHEⅡ評分，分析膿毒癥患者發生AKI的影響因素，評估APACHEⅡ評分、尿NGAL檢測對膿毒癥合并AKI的診斷價值。

1.4.1APACHEⅡ評分[14]：分為急性生理評分(包括體溫、心率、呼吸、平均血壓等13項指標)、年齡評分、慢性健康狀況評分(包括既往健康狀況、手術方式、術后并發癥)。根據患者轉入ICU 24 h內的一般資料和實驗室檢測指標的最差值計算APACHEⅡ評分，最高分為71分，評分越高表示病情越危重。

1.4.2尿NGAL檢測：所有患者入院第2日均晨起采集新鮮中段尿液3～5 ml，應用800D型高速離心機(常州市國旺儀器制造有限公司)離心(離心半徑10 cm，以3000 r/min的速度離心10 min)后取上清液，采用酶聯免疫吸附法測定尿NGAL水平，試劑盒購自美國BD公司，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1一般資料比較 與非AKI組比較，AKI組年齡>60歲、合并糖尿病、行腎臟替代治療、行機械通氣治療所占比例升高，心率、體溫、呼吸、收縮壓、血肌酐、乳酸、降鈣素原、APACHEⅡ評分、尿NGAL水平上升，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 是否合并AKI的膿毒癥兩組一般資料比較

注：AKI指急性腎損傷，BMI指體質量指數，APACHEⅡ指急性生理與慢性健康狀況Ⅱ，NGAL指中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白

2.2不同分期的AKI患者APACHEⅡ評分及尿NGAL水平比較 不同分期的AKI患者APACHEⅡ評分及尿NGAL水平比較差異有統計學意義(P<0.01)；與AKI 1期比較，AKI 2期、AKI 3期APACHEⅡ評分及尿NGAL水平升高，差異有統計學意義(AKI 2期：t=3.002、P=0.004，t=10.203、P<0.001；AKI 3期：t=7.583、P<0.001，t=20.013、P<0.001)；與AKI 2期比較，AKI 3期APACHEⅡ評分及尿NGAL水平升高，差異有統計學意義(t=3.469、P=0.001，t=10.155、P<0.001)。見表2。

表2 不同分期的AKI患者APACHEⅡ評分及尿NGAL水平比較

注：AKI指急性腎損傷，APACHEⅡ指急性生理與慢性健康狀況Ⅱ，NGAL指中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白；與AKI 1期比較，bP<0.01；與AKI 2期比較，dP<0.01

2.3影響膿毒癥患者發生AKI的相關因素 以年齡、糖尿病、APACHEⅡ評分、尿NGAL水平、腎臟替代治療、機械通氣治療為自變量，以心率、體溫、呼吸、收縮壓、血肌酐、乳酸、降鈣素原為協變量，以是否發生AKI為因變量，多因素Logistic回歸分析顯示，年齡≥76歲、合并糖尿病、行機械通氣治療、APACHEⅡ評分≥19分、尿NGAL≥530 μg/L是影響膿毒癥患者發生AKI的獨立危險因素(P<0.05或P<0.01)。見表3、表4。

2.4APACHEⅡ評分、尿NGAL檢測診斷膿毒癥合并AKI的臨床價值 ROC曲線分析顯示，APACHEⅡ評分以19分為最佳截斷值時，其預測膿毒癥合并AKI的曲線下面積為0.832，敏感度為85.29%，特異度為80.77%；尿NGAL以530 μg/L為最佳截斷值時，其預測膿毒癥合并AKI的曲線下面積為0.853，敏感度為79.41%，特異度為83.85%；兩者聯合預測膿毒癥合并AKI的曲線下面積為0.949，敏感度為94.12%，特異度為90.00%。說明APACHEⅡ評分聯合尿NGAL檢測診斷膿毒癥合并AKI的曲線下面積、敏感度、特異度高于APACHEⅡ評分、尿NGAL檢測單獨使用。見圖1。

表3 多因素Logistic回歸分析賦值說明

注：AKI指急性腎損傷，APACHEⅡ指急性生理與慢性健康狀況Ⅱ，NGAL指中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白

表4 影響膿毒癥患者發生AKI的多因素Logistic回歸分析

注：AKI指急性腎損傷，APACHEⅡ指急性生理與慢性健康狀況Ⅱ，NGAL指中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白

圖1 APACHEⅡ評分、尿NGAL檢測診斷膿毒癥合并AKI的ROC曲線分析

APACHEⅡ指急性生理與慢性健康狀況Ⅱ，NGAL指中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白，AKI指急性腎損傷，ROC指受試者工作特征

3 討論

AKI是膿毒癥最常見的并發癥之一。有文獻報道，50%以上的AKI是由膿毒癥引起[15]。韓靜等[16]對4532例膿毒癥休克進行調查，發現AKI的發生率為64.4%。本研究選取198例膿毒癥，其中68例發生AKI，發生率為34.34%，低于上述報道，可能與醫院等級高、醫療技術先進、對患者治療及時有關。膿毒癥合并AKI可延長住院時間，增加并發癥發生率及院內病死率[17-19]。因此，準確、快速判斷膿毒癥患者的病情嚴重程度，對可能合并AKI的高危患者進行積極干預，有助于改善膿毒癥患者預后。有研究顯示，腎臟具有較強的代償能力，估算腎小球濾過率降低超過50%時血肌酐才會出現顯著變化，而此時已出現明顯的腎損傷，導致患者錯過了最佳的治療時機[20-21]，故尋找敏感預測膿毒癥患者是否發生腎功能損傷的標志物具有重要的臨床意義。

NGAL屬于Lipocalin家族分泌性蛋白，包含197個氨基酸殘基。生理狀態下，NGAL主要由近端小管細胞及活化中性粒細胞分泌，腎臟NGAL含量較低，其主要作用是促進腎祖細胞分化為腎小管上皮細胞，以滿足腎臟的正常生理功能。病理狀態下，腎血流量灌注不足導致腎缺血損傷，加之過度的氧化應激反應可損傷腎小管上皮細胞，導致NGAL大量分泌，促進了腎間質浸潤的中性粒細胞凋亡，減輕了其對腎組織的炎癥損傷，而且NGAL可促進腎小管上皮細胞修復，發揮腎保護作用。有研究報道，AKI早期時，腎小管上皮細胞可過度表達并分泌NGAL，同時使其釋放進入尿液，導致尿NGAL快速、顯著升高[22]。奚希相等[23]研究顯示，膿毒癥合并AKI患者的AKI分期越高，尿NGAL水平越高，推測尿NGAL可準確反映腎損傷嚴重程度。王海霞等[24]報道顯示，尿NGAL以150 μg/L為最佳截斷值時，預測膿毒癥合并AKI的敏感度為78.8%，特異度為89.9%。本研究結果顯示，AKI組尿NGAL水平高于非AKI組，且隨著AKI分期升高，尿NGAL水平逐漸上升，提示尿NGAL可反映膿毒癥患者腎損傷的嚴重程度，可能是由于腎損傷越嚴重，腎小管上皮細胞分泌的NGAL越多，進而使尿NGAL含量越高；多因素Logistic回歸分析顯示，尿NGAL≥530 μg/L是影響膿毒癥患者發生AKI的獨立危險因素，提示臨床應密切關注膿毒癥患者尿NGAL水平變化，警惕AKI的發生；ROC曲線分析顯示，尿NGAL以530 μg/L為最佳截斷值時，預測膿毒癥合并AKI的曲線下面積為0.853，敏感度為79.41%，特異度為83.85%，說明尿NGAL檢測預測AKI發生的臨床價值有限。

APACHEⅡ評分是目前臨床應用最廣泛的危重癥病情評估系統，可客觀、準確、快速預測病情變化[25]。有文獻報道，膿毒癥患者APACHEⅡ評分與降鈣素原呈明顯正相關，可反映患者炎癥反應程度[26]。楊燕與栗延偉[27]發現膿毒癥死亡患者APACHEⅡ評分明顯高于存活者，且隨著病情程度的加重，APACHEⅡ評分逐漸升高，可預測膿毒癥患者預后。姚樂等[28]對187例膿毒癥進行研究，發現APACHEⅡ評分預測膿毒癥患者預后的臨床效能較序貫器官衰竭評分系統高。晉瑋等[29]研究表明，APACHEⅡ評分≥19分是行心臟介入治療患者術后發生AKI的危險因素。池銳彬等[30]研究顯示，APACHEⅡ評分以21分為最佳截斷值時，預測AKI發生的曲線下面積為0.83。本文結果顯示，AKI組APACHEⅡ評分高于非AKI組，且隨著AKI分期升高，APACHEⅡ評分逐漸上升，提示APACHEⅡ評分可反映膿毒癥患者發生AKI的嚴重程度，可能是由于APACHEⅡ評分與體溫、心率、呼吸、血壓等指標有關，機體在未發生腎臟實質性損傷前，患者的基礎生命體征已發生改變，其改變越明顯，APACHEⅡ評分越高，表明機體自我調節能力越低，腎功能損傷越嚴重；多因素Logistic回歸分析顯示，APACHEⅡ評分≥19分是影響膿毒癥患者發生AKI的獨立危險因素，提示對于APACHEⅡ評分較高的膿毒癥患者而言，可采用預防性措施以減少AKI發生；ROC曲線分析顯示，APACHEⅡ評分聯合尿NGAL檢測預測膿毒癥合并AKI的曲線下面積為0.949，敏感度為94.12%，特異度為90.00%，提示兩者聯合應用對預測膿毒癥合并AKI具有較高的臨床價值，且尿NGAL檢測彌補了APACHEⅡ評分的不足之處。

綜上所述，APACHEⅡ評分聯合尿NGAL檢測預測膿毒癥合并AKI的效能較高，值得臨床推廣應用。本研究亦存在一定的缺陷，如樣本量較小、沒有動態評估患者病情變化、未對AKI患者預后進行分析等，有待臨床進一步大規模研究證實。