超聲彈性成像與超聲造影在乳腺癌診斷與預測新輔助化療效果中的應用

聶維齊，陳 磊，單秀慧，郭 巖，黃 瑋，李瑞芬，張青松

乳腺癌是女性臨床常見惡性腫瘤，且發病率呈逐年增長趨勢，絕經前后女性(45～50歲)易發，因癌組織缺乏神經支配，患者早期常無明顯癥狀，多為體檢或洗澡時發現腫塊，導致治療時機延誤[1]。目前臨床尚未發現乳腺癌特異性腫瘤標志物。鉬靶是篩查乳腺疾病最常用的方法，但其具有一定的輻射性，加之中國女性乳腺腺體組織總體小于西方女性，擠壓會產生不同程度的疼痛，部分患者難以忍受，檢測效果欠佳[2]。乳腺CT造影對病灶內細微鈣化顯示欠佳，操作過程復雜，造影劑價格昂貴，臨床應用受限[3]。乳腺MRI檢查操作時間長，缺乏特異性，且對鈣化灶的顯示敏感性較低，費用高，不適于疾病普查及隨訪[4]。近年超聲彈性成像及超聲造影已成為鑒別診斷乳腺良惡性腫瘤的首選方法，但不同影像診斷技術的準確性及精確度均存在明顯差異。目前關于超聲彈性成像及超聲造影對乳腺癌的診斷價值尚存在爭議，且其對乳腺癌新輔助化療效果的預測價值報道較少[5]。因此，本文通過探討超聲彈性成像與超聲造影在乳腺癌診斷與新輔助化療效果中的應用價值，旨為臨床診治提供參考依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年6月—2019年6月唐山市人民醫院收治的112例初治乳腺腫塊作為研究對象，均為女性，共124個腫塊，年齡18～85(48.75±11.54)歲；病程2～48(13.50±2.10)個月；腫塊最大徑0.45～2.00(1.22±0.40)cm；病理檢查證實良性腫瘤50例，惡性腫瘤62例；腫瘤位置為左側57例，右側55例；惡性腫瘤TNM分期為ⅡA期6例，ⅡB期5例，ⅢA期24例，ⅢB期21例，ⅢC期6例。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2納入及排除標準 納入標準：①參考乳腺癌相關診治指南與規范[6]，均經手術病理檢查確診為良性腫瘤及原發性乳腺癌，無遠處轉移；②新輔助化療前未行標準改良根治性切除術、內分泌治療、新輔助放療及其他抗腫瘤治療；③無糖尿病家族史；④年齡≥18歲；⑤惡性腫瘤TNM分期為Ⅱ～Ⅲ期。排除標準：①嚴重心、肝、腎等重要臟器功能不全；②男性乳腺癌或轉移性、家族性乳腺癌；③合并其他惡性腫瘤；④有精神障礙或心理障礙疾病；⑤不耐受新輔助化療；⑥妊娠期或哺乳期女性。

1.3檢查與治療

1.3.1超聲彈性成像及超聲造影檢查：所有良性腫瘤患者治療前及惡性腫瘤患者行新輔助化療前與化療結束后均行超聲彈性成像及超聲造影檢查，采用LOGIQ E9型彩色多普勒超聲診斷儀(美國GE公司)，探頭頻率6～12 MHz，具備實時造影功能。造影劑選擇注射用六氟化硫微泡(意大利Bracco公司，國藥準字H20110350)，主要成分為六氟化硫，使用前注入5 ml的0.9%氯化鈉注射液，搖勻后使用。

超聲檢查前選擇仰臥位，囑患者平靜呼吸，雙手盡量上舉，充分暴露雙側乳腺及腋窩，選擇外上象限作為起點，先行二維彩色多普勒超聲檢查，采用右乳逆時針、左乳順時針的方向全面掃查乳腺，探查腫塊形態、位置、內部回聲等情況，記錄腫塊大小、數目、阻力指數、縱橫比等數據。待掃查完畢后啟動超聲彈性成像模式，對腫塊進行彈性成像檢查，明確抽樣框大小，利用二維圖像與實時圖像壓縮彈性雙顯示模式，予以探頭低于10%的均勻外力，垂直于皮膚進行掃查，當質量指數為60～70時為圖像的有效記錄，記錄腫塊的圖像特征，估測腫塊彈性成像硬度評分。選擇腫塊的最佳切面，啟動實時超聲造影模式，適當調節聲功率輸出，確保達到低機械指數狀態，通過患者肘前靜脈彈丸式注射造影劑，注射完成后推注5 ml的0.9%氯化鈉注射液進行沖洗，分析整個動態造影過程并保存圖像。

由2位經驗豐富的超聲科醫師采用雙盲法閱片。超聲彈性成像檢查診斷良惡性需結合乳腺腫塊受輕壓后的變形程度和顏色分布情況，采用改良評分法[7]對腫塊良惡性彈性圖像進行評分：①1分：腫塊富有彈性，大部分或整體呈綠色；②2分：腫塊大部分富有彈性，顯示綠色與藍色相間(圖像中心呈藍色，周邊呈綠色)；③3分：腫塊中央部分屬實性組織，周邊富有彈性，定性大部分不明確，且中央部呈藍色，周邊呈綠色；④4分：整個腫塊無彈性(可疑乳腺癌)，整體呈藍色，周邊伴少許綠色，藍色區域比例在90%以上；⑤5分：整個腫塊及鄰近組織均無彈性(如浸潤癌等)，腫塊及周邊均呈藍色，內部不伴或伴有綠色。分數為1～4分為良性腫塊，4～5分為惡性腫塊。

超聲造影檢查診斷良惡性腫塊標準[8]：①1分：超聲造影全過程中腫塊內無造影劑進入；②2分：腫塊與周邊乳腺組織呈等增強狀，造影模式下腫塊輪廓未明確；③3分：腫塊呈不均勻或均勻增強，邊界清晰、規整，增強范圍同二維等大；④4分：腫塊呈不均勻或均勻增強，邊界呈不規則狀，增強范圍較二維大；⑤5分：腫塊呈不均勻增強，不伴或伴局部增強，周邊呈蟹爪樣增強。分數為1～4分為良性腫塊，4～5分為惡性腫塊。

1.3.2病理檢查：所有良性腫瘤患者治療前及惡性腫瘤患者行新輔助化療前與化療結束后均行病理檢查，即常規取材后經4%甲醛溶液固定、石蠟包埋、HE染色等處理，由2位經驗豐富的病理科醫師于顯微鏡下分析病理組織切片，采用雙盲法給出病理診斷，乳腺癌病理學分類參考“中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2007版)”[6]。

1.3.3新輔助化療：所有惡性腫瘤患者均行新輔助化療，采用TEC方案化療，所有藥物均于每個治療周期的第1日靜脈滴注，即環磷酰胺(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32020857)500 mg/m2，表柔比星(依比威藥品有限公司，國藥準字H20120391)60 mg/m2，多西他賽(英國Aventis Pharma S.A，國藥準字H20030540)75 mg/m2。以21 d為1個治療周期，共治療4個周期。所有患者在行新輔助化療結束后2周內進行手術治療。

1.4觀察指標 記錄超聲彈性成像、超聲造影及病理檢查結果，分析超聲彈性成像、超聲造影與病理檢查診斷乳腺良惡性腫塊的一致性，觀察超聲彈性成像、超聲造影與病理檢查評價乳腺癌新輔助化療效果的一致性。參考實體瘤化療療效評價標準[9]，臨床療效包括完全緩解、部分緩解、疾病穩定、疾病進展，并將完全緩解+部分緩解判斷為有效，疾病穩定+疾病進展判斷為無效。病理療效參照Miller Payne標準[10]，將Ⅲ級+Ⅳ級+Ⅴ級作為有效，Ⅰ級+Ⅱ級作為無效。

2 結果

2.1超聲彈性成像、超聲造影及病理檢查結果分析 超聲彈性成像檢查結果顯示，惡性腫塊62個，其中浸潤性導管癌(圖1)52個，導管原位癌6個，導管內乳頭狀癌、小葉原位癌各1個，浸潤性小葉癌2個；良性腫塊62個，其中纖維腺瘤24個，導管內乳頭狀瘤14個，纖維囊性乳腺瘤11個，良性葉狀腫瘤3個，乳腺慢性炎癥、脂肪瘤、放射狀瘢痕、復合性硬化性腺瘤、錯構瘤各2個。超聲造影檢查結果顯示，惡性腫塊65個，其中浸潤性導管癌(圖2)53個，導管原位癌7個，浸潤性小葉癌2個，導管內乳頭狀癌、小葉原位癌、黏液癌各1個；良性腫塊59個，其中纖維腺瘤23個，導管內乳頭狀瘤13個，纖維囊性乳腺瘤10個，良性葉狀腫瘤3個，放射狀瘢痕、乳腺慢性炎癥、脂肪瘤、復合性硬化性腺瘤、錯構瘤各2個。病理檢查結果顯示，惡性腫塊70個，其中浸潤性導管癌54個，導管原位癌8個，浸潤性小葉癌3個，導管內乳頭狀癌2個，小葉原位癌、黏液癌、混合癌各1個；良性腫塊54個，其中纖維腺瘤23個，導管內乳頭狀瘤11個，纖維囊性乳腺瘤9個，良性葉狀腫瘤3個，放射狀瘢痕、乳腺慢性炎癥各2個，脂肪瘤、復合性硬化性腺瘤、錯構瘤、重度不典型增生各1個。

圖1 浸潤性導管癌患者右乳12點乳暈區超聲彈性成像圖像(女，61歲)

2.2超聲彈性成像、超聲造影與病理檢查結果診斷乳腺良惡性腫塊的一致性分析 超聲彈性成像與超聲造影診斷乳腺癌的靈敏度分別為81.43%、88.57%，特異度分別為90.74%、94.44%，準確率分別為85.48%、91.13%，陽性預測值分別為91.94%、95.38%，陰性預測值分別為79.03%、86.44%，Kappa值分別為0.71、0.82。見表1、表2。

圖2 浸潤性導管癌患者左乳12點乳暈旁超聲造影圖像(女，55歲)

表1 超聲彈性成像與病理檢查結果診斷乳腺良惡性腫塊的一致性分析

表2 超聲造影與病理檢查結果診斷乳腺良惡性腫塊的一致性分析

2.3超聲彈性成像、超聲造影與病理檢查結果評價乳腺癌新輔助化療效果的一致性分析 本研究乳腺癌共62例。病理檢查結果顯示，乳腺癌新輔助化療有效49例，無效13例；超聲彈性成像結果顯示，乳腺癌新輔助化療有效46例，無效16例；超聲造影檢查結果顯示，乳腺癌新輔助化療有效47例，無效15例。超聲彈性成像與超聲造影檢查結果評價乳腺癌新輔助化療效果的靈敏度分別為85.71%、89.80%，特異度分別為69.23%、76.92%，準確率分別為82.26%、87.10%，陽性預測值分別為91.30%、93.62%，陰性預測值分別為56.25%、66.67%，Kappa值分別為0.51、0.63。見表3、表4。

表3 超聲彈性成像與病理檢查結果評價乳腺癌新輔助化療效果的一致性分析

表4 超聲造影與病理檢查結果評價乳腺癌新輔助化療效果的一致性分析

3 討論

乳腺癌發病原因復雜，與遺傳、病毒、內分泌、大氣污染、電離輻射、放射線等因素密切相關，且不同類型的乳腺癌病理形態、生物學特性、臨床表現、治療及預后均明顯不同。目前乳腺癌主要影像學檢查方法包括超聲、超聲彈性成像、超聲造影等。常規超聲檢查主要依據腫塊位置、形態、邊緣、內部有無微小鈣化等征象來評估良惡性，但早期乳腺原位癌未侵入基底膜，或早期乳腺浸潤癌邊緣癌細胞雖侵入基底膜但尚未擴散至周圍組織，間質反應并不明顯，缺乏典型惡性征象，而彩色多普勒超聲基于自身技術局限無法顯示微血管及低流量、低速度血流，故單純依靠常規超聲檢查診斷早期乳腺癌較為困難[11-12]。近年超聲彈性成像與超聲造影檢查已廣泛用于肝臟腫瘤、甲狀腺良惡性結節等疾病的定性診斷，但超聲彈性成像與超聲造影檢查在乳腺癌診斷與化療效果預測中的應用價值少有報道。

超聲彈性成像屬于新型超聲顯像技術，與傳統成像模式(如鉬靶、MRI、CT等)比較，其能從組織軟硬度這一視角來提供醫學信息[13]。超聲彈性成像通過對腫塊進行彩色編碼，從而反映腫塊硬度，其中惡性腫塊硬度往往大于正常組織及良性腫塊的硬度。筆者認為，利用超聲彈性成像檢查診斷乳腺癌的可行性主要基于下列原因：①組織癌變后細胞異常增殖，加之纖維組織異常增生，病變組織硬度明顯增加；②超聲彈性成像主要利用乳腺腫塊彈性信息獲得特征圖像，能在不增加患者痛苦及經濟能力允許的前提下為乳腺癌鑒別診斷提供新方法。

超聲造影檢查是基于二維彩色多普勒超聲發展而來的一項技術，經靜脈推注微泡造影劑，結合低機械指數諧波成像技術以顯示腫塊內部及周圍滋養血管，并能清晰顯示極低流速及極細管徑的小血管，可準確反映乳腺癌形態學特征及微循環血流灌注過程，判斷腫塊內微血管生成狀態。分析超聲造影檢查診斷乳腺癌的可行性原因如下：①乳腺組織位置表淺，可直接借助高頻超聲探頭檢查，圖像分辨力較高；②乳腺良惡性腫塊血供的病理基礎差異較大，惡性腫塊于血管生長因子的影響下逐漸形成腫塊內新生血管。超聲造影檢查后再使用高頻超聲探頭，可清晰顯示新生血管組織(直徑80～140 μm)，某種程度上可彌補彩色多普勒超聲成像檢查的缺陷。

本研究結果顯示，超聲彈性成像與超聲造影檢查診斷乳腺癌的靈敏度分別為81.43%、88.57%，特異度分別為90.74%、94.44%，準確率分別為85.48%、91.13%，證實超聲彈性成像與超聲造影檢查在乳腺癌診斷中具有重要作用，與Xiao等[14]報道相符。王志民等[15]報道超聲彈性成像與超聲造影檢查診斷乳腺癌的靈敏度分別為61.05%、75.79%，特異度分別為82.44%、75.57%，準確率分別為73.45%、75.66%，與本文結果存在一定偏差，可能與樣本量大小、研究對象選擇等因素有關。

新輔助化療作為一項新型化療方案，目前已廣泛用于乳腺癌的治療，能有效降低腫瘤分期，縮小腫瘤體積，清除淋巴結與微轉移病灶，使手術切除乳房甚至乳房保留成為可能，同時能有效判斷腫瘤細胞對化療藥物的敏感程度，幫助臨床制定術后化療方案，有效控制患者病情[16]，尤其是TEC方案化療。有報道顯示，TEC方案化療能獲得病理學緩解，持續4個周期(以21 d為1個周期)的治療后病理有效緩解率達78.46%，在新輔助化療中有一定的應用前景[17]。本研究結果顯示，病理檢查評價乳腺癌新輔助化療有效率為79.03%(49/62)，與上述報道相符，證實TEC方案化療治療乳腺癌的臨床近期療效確切。然而，由于個體差異，導致不同患者對新輔助化療的敏感性不同，進而臨床療效及預后可能存在一定偏差，故針對性預測新輔助化療臨床療效對個體化診療尤為重要。目前國內外臨床常采用CT、MRI或彩色多普勒超聲檢查來預測新輔助化療效果，雖然能測量化療后殘存癌灶大小，但因化療后癌灶出現變性、壞死等生物學變化或造影劑強化原因，導致新輔助化療效果評估不準確，加之部分檢查存在放射性危害，費用較高，無法多次使用，導致臨床應用受限。目前超聲彈性成像與超聲造影檢查已成為評估乳腺癌新輔助化療效果應用較為廣泛的檢查方法，但超聲彈性成像與超聲造影檢查對乳腺癌新輔助化療效果的預測效能報道較少見。

本研究結果顯示，超聲彈性成像與超聲造影檢查評價乳腺癌新輔助化療效果的靈敏度分別為85.71%、89.80%，特異度分別為69.23%、76.92%，準確率分別為82.26%、87.10%，證實超聲彈性成像與超聲造影檢查在乳腺癌新輔助化療效果評估中具有重要作用。韓彥峰等[18]對接受新輔助化療(TEC方案)的55例乳腺癌進行研究，發現超聲彈性成像與超聲造影檢查評價乳腺癌新輔助化療效果的靈敏度分別為81.82%、88.64%，準確率分別為83.72%、88.64%，與本研究結論相符。

筆者認為，超聲彈性成像與超聲造影檢查在評估乳腺癌新輔助化療效果的靈敏度、特異度、準確率方面雖無明顯差異，但其評價角度與內容不同。超聲彈性成像多基于病變組織硬度差異予以評價，不同組織彈性系數差異明顯，化療后腫瘤彈性系數也會出現改變，且接受化療的癌組織的正常組織結構喪失，伴大量炎性細胞增生及纖維組織增生，故分析治療前后腫瘤彈性系數改變并與周圍健康乳腺組織相比可評價化療效果，但考慮腫瘤硬度并非均勻，故可能導致彈性應變比值與彈性評分不相符，因此，臨床主要評價指標多選擇彈性應變比值。超聲造影檢查主要利用血液中氣體微泡于聲場中的非線性效應及形成的高強背向散射增強圖像對比，經勾畫感興趣區域獲得局部組織血流灌注狀況的時間-強度曲線，獲取局部組織血流信息，經局部區域血流供應效果對比以評估腫瘤化療前后改變，靈敏度較高，但其存在一定的局限性，如檢查范圍僅局限于超聲探頭、造影過程中超聲探頭無法移動、微泡造影劑無法穿透血管、血管外組織無法實現增強顯示等。因此，筆者認為，超聲彈性成像聯合超聲造影檢查評估乳腺癌化療效果的準確性較高。

綜上，超聲彈性成像與超聲造影檢查在乳腺癌診斷與預測新輔助化療效果中均具有較高的準確率及靈敏度，臨床應引起高度重視。然而，本研究樣本量偏小，觀察時間較短，導致結果可能存在一定的偏倚，故今后尚需進一步深入探討。