血漿FDP、D-D及血清NO、NOS與產(chǎn)后出血的關(guān)系研究

王留香，王川紅

（鄭州市婦幼保健院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450000）

產(chǎn)后出血屬于臨床產(chǎn)科最為常見的并發(fā)癥，近年來隨著我國(guó)剖宮產(chǎn)率的增加產(chǎn)后出血的發(fā)生率逐年提升，發(fā)病率在2~3%，主要原因是由于子宮收縮乏力導(dǎo)致,嚴(yán)重的影響了產(chǎn)婦身心健康和生命安全[1]。目前臨床對(duì)于產(chǎn)后出血主要是做到早診斷、早治療，盡早判斷出血性質(zhì)和原因，開展綜合性和個(gè)體化的治療方案，盡可能安全、可靠、有效的處理產(chǎn)后出血。產(chǎn)后出血的發(fā)生與多種因素有關(guān),其中凝血機(jī)制的異常及術(shù)后宮縮乏力是引起產(chǎn)后出血最常見的原因之一。纖維蛋白原降解產(chǎn)物和D 二聚體均為臨床常用的評(píng)估患者凝血功能指標(biāo),能夠在一定程度上反應(yīng)產(chǎn)婦產(chǎn)前凝血的功能狀態(tài)，一氧化氮(NO)是氣體信號(hào)分子，是內(nèi)皮依賴性血管舒張因子，具有血管舒張功能，NOS 則是唯一限速酶,一氧化氮可以擴(kuò)散至細(xì)胞外作用在平滑肌細(xì)胞引發(fā)血管和內(nèi)臟平滑肌舒張,對(duì)組織器官血液供應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié),而且一氧化氮可以對(duì)血小板凝血和黏附發(fā)揮作用,而且對(duì)于平滑肌的收縮具有抑制作用，能夠引起子宮內(nèi)膜血管舒張及宮縮的減弱，不利于產(chǎn)后的子宮及血管的收縮[2]。為探討產(chǎn)前FD P、D-D 及血清NO、NOS 表達(dá)水平對(duì)產(chǎn)后出血的影響及預(yù)測(cè)檢查，本文就相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2016 年7 月-2018 年12月產(chǎn)科分娩的產(chǎn)婦1426 名，入選標(biāo)準(zhǔn)：⑴所有產(chǎn)婦均在我院接受產(chǎn)前檢查、分娩；⑵均為單胎、頭位；⑶產(chǎn)婦對(duì)研究?jī)?nèi)容知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并婦科腫瘤；⑵產(chǎn)道、骨盆畸形；⑶感染性疾病；⑷肝腎功能疾病；⑸合并妊娠高血壓、妊娠糖尿病及妊娠膽汁淤積癥等妊娠中晚期并發(fā)癥;⑹伴有胎兒畸形、遺傳學(xué)疾病等。患者入選后按是否發(fā)生產(chǎn)后出血（產(chǎn)后24h 出血量≥500ml）分為病例組（n=53）及對(duì)照組（n=1373）,其中病例組年齡 22~38 歲，平均 27.6±2.2 歲, 分娩與孕周 37～41 周，38.3±1.0周，新生兒體質(zhì)量 3102.8±188.6g，經(jīng)產(chǎn)婦 11 例、初產(chǎn)婦 42 例；順產(chǎn) 44 例、剖宮產(chǎn) 9 例。對(duì)照組，年齡22~39 歲，平均 27.8±2.5 歲，分娩與孕周 37～41 周，38.5±1.2 周，新生兒體質(zhì)量 3117.4±203.7g，經(jīng)產(chǎn)婦1092 例、初產(chǎn)婦 281 例；順產(chǎn) 1146 例、剖宮產(chǎn) 227例。兩組產(chǎn)婦的上述基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。研究?jī)?nèi)容經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求。

1.2 指標(biāo)檢測(cè)方法 產(chǎn)前48h 抽取患者空腹靜脈血5ml，離心后分離血清，采用硝酸還原酶法測(cè)定患者一氧化氮（NO）及一氧化氮合酶（NOS）濃度，采用全自動(dòng)血凝分析儀及相應(yīng)試劑定量檢測(cè)血漿纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)、D-二聚體(D-D)水平，試劑均由南京建成生物工程研究所提供，按照試劑盒說明書操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用美國(guó)IBM SPSS 公司的統(tǒng)計(jì)軟件包SPSS21.0 版本對(duì)本研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,采用表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料,兩組間分析采用t 檢驗(yàn); 計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn); 繪制ROC 曲線；P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例組和對(duì)照組的血漿 FDP、D-D 及血清NO、NOS 水平比較 病例組產(chǎn)婦產(chǎn)前48h 的血漿FDP、D-D 及血清 NO、NOS 水平均顯著的高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 病例組和對(duì)照組的血漿FDP、D-D 及血清 NO、NOS 水平比較（）

表1 病例組和對(duì)照組的血漿FDP、D-D 及血清 NO、NOS 水平比較（）

組別 n病例組對(duì)照組t 值P 值53 1373 FDP（μg/ml） D-D（μg/L）23.88±7.41 8.63±3.11 23.771 0.000 1612.4±81.3 672.1±43.0 23.514 0.000 NO（μmol/L）114.7±32.8 58.9±15.2 19.109 0.000 NOS（U/ml）26.74±5.17 18.30±4.11 14.561 0.000

2.2 血漿 FDP、D-D 及血清 NO、NOS 水平預(yù)測(cè)產(chǎn)后出血的臨床價(jià)值 繪制ROC 曲線,求取對(duì)應(yīng)最佳診斷臨界值下的診斷價(jià)值指標(biāo), 產(chǎn)前48h 的血漿FDP 預(yù)測(cè)產(chǎn)后出血的靈敏度為88.20%、特異度為71.47%、AUC 值為 0.831；產(chǎn)前 48h 的血漿 D-D 預(yù)測(cè)產(chǎn)后出血的靈敏度為91.59%、特異度為83.28%、AUC 值為 0.887；產(chǎn)前 48h 的血漿 NO 預(yù)測(cè)產(chǎn)后出血的靈敏度為75.53%、特異度為62.06%、AUC值為0.709；產(chǎn)前48h 的血漿NOS 預(yù)測(cè)產(chǎn)后出血的靈敏度為 77.01%、特異度為 64.88%、AUC 值為0.716。見表2、圖1。

表2 血漿 FDP、D-D 及血清 NO、NOS 水平預(yù)測(cè)產(chǎn)后出血的臨床價(jià)值

3 討論

產(chǎn)后出血是臨床產(chǎn)科常見的并發(fā)癥之一，目前隨著我國(guó)剖宮產(chǎn)率的提升產(chǎn)后出血的發(fā)生絕對(duì)數(shù)也呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì), 產(chǎn)后出血發(fā)生情況緊急,短時(shí)間內(nèi)大量出血會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)婦生命安全受到威脅，及時(shí)開展積極的救治也可能出現(xiàn)失血性休克、感染等嚴(yán)重并發(fā)癥,嚴(yán)重的可能需要切除子宮影響了產(chǎn)婦再生育能力[3,4]。目前認(rèn)為產(chǎn)后出血的最主要因素為宮縮乏力及凝血功能異常。妊娠過程中子宮不斷增大使得子宮纖維發(fā)生牽拉以適應(yīng)增大的子宮,胎兒分娩后子宮腔內(nèi)壓力突然減小子宮持續(xù)收縮引發(fā)了子宮肌纖維縮短,在女性胎盤子宮附著面的止血主要通過子宮肌纖維收縮要在子宮肌層內(nèi)血管導(dǎo)致管腔關(guān)閉,但是在部分產(chǎn)婦中由于宮頸管消失變短胎盤剝離后胎盤子宮附著面的肌纖維收縮不良無法使剝離面開放血管管腔關(guān)閉造成產(chǎn)后出血發(fā)生。妊娠則是復(fù)雜的生理過程，女性體內(nèi)凝血因子會(huì)顯著升高，造成了抗凝功能的減弱，形成生理性高凝血狀態(tài),過度的高凝狀況屬于生理性保護(hù)機(jī)制，避免生產(chǎn)時(shí)形成大量的出血，當(dāng)產(chǎn)婦分娩過程中由于誘發(fā)因素造成組織損傷,凝血酶物質(zhì)進(jìn)入到血液后會(huì)消耗大量的凝血因子,造成了凝血功能障礙,最終引發(fā)分娩過程中或者產(chǎn)后異常出血[5-7]。

圖1 血漿 FDP、D-D 及血清 NO、NOS 水平預(yù)測(cè)產(chǎn)后出血的ROC 曲線

FDP、D-D 是凝血后繼發(fā)的纖維蛋白的纖溶降解產(chǎn)物，能夠反應(yīng)血栓的形成及凝血功能的亢進(jìn)，在妊娠期間,產(chǎn)婦多存在凝血功能亢進(jìn)，F(xiàn)DP 及DD 升高，而隨著妊娠的進(jìn)展，F(xiàn)DP 及D-D 的升高更為明顯，機(jī)體處于高凝狀態(tài)，能夠?yàn)楫a(chǎn)后的止血做好生理準(zhǔn)備,但過度的凝血功能亢進(jìn)能夠?qū)е卵ǖ男纬杉澳蜃拥拇罅肯?引起凝血功能的障礙,甚至誘發(fā)DIC 的產(chǎn)生，導(dǎo)致產(chǎn)后出血的發(fā)生[8]。NO 是新型的氣體信號(hào)分子，介導(dǎo)血管內(nèi)皮的功能和血管平滑肌的舒張，NOS 是NO 產(chǎn)生的限速酶，在血管內(nèi)皮上有豐富的表達(dá)，NO 能夠引起血管及平滑肌組織的舒張，在產(chǎn)后能夠引起血管開放，子宮平滑肌收縮能力下降, 可能參與產(chǎn)后出血的發(fā)生。本研究顯示,病例組產(chǎn)婦產(chǎn)前48h 的血漿FDP、D-D 及血清NO、NOS 水平均顯著的高于對(duì)照組，說明在發(fā)生產(chǎn)后出血患者中產(chǎn)前FDP、D-D 及血清NO、NOS 水平顯著升高,提示其可能與產(chǎn)后出血的發(fā)生有關(guān)。有報(bào)道證實(shí)產(chǎn)婦產(chǎn)前FDP 水平顯著升高提示產(chǎn)后出血產(chǎn)婦的血液凝固平衡朝向低凝血狀態(tài)轉(zhuǎn)移，同本研究結(jié)果相似[9,10]。D-二聚體則是特異性纖體蛋白溶解標(biāo)記物,可以反映人體纖維蛋白的溶解功能,當(dāng)人體血管發(fā)生纖維溶解和凝血異常后造成了體內(nèi)D-二聚體顯著升高，因此可以間接提示產(chǎn)后出血的可能性增加。NO 在NOS 作用下形成后快速進(jìn)入到肌細(xì)胞中, 激活了鳥苷酸環(huán)化酶,導(dǎo)致血管、滑肌松弛，形成機(jī)體的生理性調(diào)節(jié)過程[11,12]。研究發(fā)現(xiàn)NO 會(huì)影響人體下丘腦神經(jīng)分泌細(xì)胞對(duì)女性黃體生成素的釋放產(chǎn)生影響,同時(shí)可以調(diào)節(jié)女性月經(jīng)周期,動(dòng)物學(xué)試驗(yàn)也證實(shí)在雌激素上調(diào)豚鼠子宮內(nèi)一氧化氮合酶表達(dá)增加,而通過應(yīng)用抗孕激素藥物一氧化氮合成減少子宮的收縮會(huì)增強(qiáng),因此孕婦體內(nèi)雌激素和孕激素增加對(duì)于維持子宮舒張狀態(tài)可能通過一氧化氮實(shí)現(xiàn)[13-15]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究對(duì)于一氧化氮和一氧化氮合酶變化同宮縮乏力產(chǎn)后出血報(bào)道極為少見,有研究指出兩者水平高低同子宮收縮弛緩具有正相關(guān)性,在臨產(chǎn)時(shí)由于一氧化氮合酶表達(dá)減弱導(dǎo)致了一氧化氮合成減少，造成惡了宮縮發(fā)動(dòng)，當(dāng)孕晚期由于病理因素影響會(huì)造成一氧化氮合酶處于高活性狀況,一氧化氮合成處于高水平狀況就會(huì)形成子宮收縮乏力導(dǎo)致產(chǎn)后出血形成,因此對(duì)于其濃度的變化在預(yù)測(cè)產(chǎn)后出血方面具有一定的價(jià)值。

通過繪制ROC 曲線發(fā)現(xiàn), 產(chǎn)前48h 的血漿FDP 預(yù)測(cè)產(chǎn)后出血的靈敏度為88.20%、特異度為71.47%、AUC 值為 0.831；產(chǎn)前 48h 的血漿 D-D 預(yù)測(cè)產(chǎn)后出血的靈敏度為91.59%、特異度為83.28%、AUC 值為 0.887；產(chǎn)前 48h 的血漿 NO 預(yù)測(cè)產(chǎn)后出血的靈敏度為75.53%、特異度為62.06%、AUC值為0.709；產(chǎn)前48h 的血漿NOS 預(yù)測(cè)產(chǎn)后出血的靈敏度為 77.01%、特異度為 64.88%、AUC 值為0.716，說明采用產(chǎn)前 48h 的血漿 FDP、D-D 及血清NO、NOS 水平對(duì)于預(yù)測(cè)產(chǎn)后出血具有重要價(jià)值，可以在一定程度上判斷產(chǎn)后出血發(fā)生,為臨床早期開展預(yù)防提供一定的依據(jù),本研究?jī)?yōu)勢(shì)在于證實(shí)了產(chǎn)前 48h 的血漿 FDP、D-D 及血清 NO、NOS 水平對(duì)預(yù)測(cè)產(chǎn)后出血價(jià)值進(jìn)行了分析,為臨床合理尋產(chǎn)期判定指標(biāo)奠定了基礎(chǔ)，但是本研究隨訪時(shí)間短，入組病例有限，因此還需擴(kuò)充樣本量、長(zhǎng)期隨訪深入論證。

綜上所述，監(jiān)測(cè)產(chǎn)婦產(chǎn)前48h 的血漿FDP、DD 及血清NO、NOS 水平對(duì)于預(yù)測(cè)產(chǎn)后出血、指導(dǎo)分娩治療具有一定的價(jià)值。