孕期不同時期血清HCG水平與妊娠期孕婦甲狀腺功能減退的相關性

劉艷，陳金玲，丁竟成，張志臣

（信陽市中心醫院婦產科，河南 信陽464000）

甲狀腺激素影響著機體新陳代謝與生殖功能，對機體神經的發育至關重要[1,2]。孕早中期時，母體是胎兒甲狀腺激素主要來源，孕晚期時，胎兒的重要神經元基本發育完全,母體甲狀腺激素繼續對其神經發育產生補充作用,若母體缺乏甲狀腺激素會導致胎兒神經發育障礙發生[3]。妊娠的整個階段內，母體會出現循環血量增加、碘代謝改變等生理變化, 導致內分泌系統做出一系列適應性調節反應，這可能會誘發甲狀腺功能減退（甲減），繼而影響母體對胎兒的甲狀腺激素供應,對胎兒神經發育產生危害[4,5]。李靈玲等[6]報告指出，妊娠期甲減會對產婦妊娠結局產生不利影響。可見妊娠期提早預測甲減的發生并及時干預, 對改善產婦的妊娠結局、保障新生兒健康意義重大。目前,臨床上尚缺少預測妊娠期甲減的血清指標，而相關研究指出，產婦的不良妊娠結局與妊娠期人絨毛膜促性腺激素（Human Chorionic Gonadotropin，HCG）水平關系密切[7]。HCG 是胎盤滋養層細胞釋放的一類糖蛋白，與促甲狀腺激素(Thyroid stimulating hormone，TSH)結構相似，會調節甲狀腺激素的分泌[8]。結合TSH表達與甲減的關系，推測HCG 水平可能參與了孕期產婦甲減的發生與發展,但目前與之相關的報告較少。基于此，本研究分析不同孕期產婦血清HCG水平與甲減的關系,旨在為孕期甲減的防治提供指導。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2018 年 12 月至 2019 年 12月本院內符合條件的2560 例產婦作為研究對象，依據不同孕期分為孕早期組 （妊娠1~12 周，909例）、孕中期組（妊娠 13~27 周，847 例）與孕晚期組（妊娠 28~40 周，804 例）。⑴納入條件：①初次妊娠；②孕早期B 超檢查顯示單胎宮內妊娠；③入組時無任何確診疾病；④年齡≤35 歲。⑵排除條件：①有吸煙史或飲酒史;②有甲狀腺疾病史或甲狀腺疾病家族史；③妊娠期間應用激素類藥物；④人工受孕；⑤有嚴重的婦科疾病史。孕早期組年齡20~34 歲,平均 26.93±1.09 歲；體重 46.4~74.5kg，平均體重 60.05±2.76kg；居住地：鄉村 420 例，城鎮489例。孕中期組年齡 20~35 歲，平均 27.53±1.13 歲；體重 45.5~75.5kg,平均體重 60.25±2.72kg；居住地：鄉村 400 例,城鎮 447 例。孕晚期組年齡 20~35 歲,平均27.60±1.15 歲；體重45~75kg,平均體重60.13±2.80kg；居住地：鄉村 372 例，城鎮 432 例。3 組一般資料相比,差異無統計學意義(P＞0.05),有可比性。

1.2 方法 ⑴甲減診斷標準[9]：①妊娠期臨床甲減的診斷：血清TSH 水平＞妊娠期參考值上限97.5 th，血清游離甲狀腺素(FT4)水平＜妊娠期參考值下限2.5th;②妊娠期亞臨床甲減的診斷：血清TSH 水平＞妊娠期特異參考值上限97.5th, 血清FT4 水平在參考值范圍內2.5th~97.5 th。⑵血清指標：清晨采集產婦空腹時的肘靜脈血5ml，以3000r/min 速度做離心處理，分離出血清，采用化學發光免疫法檢測HCG 水平，采用化學發光法檢測TSH、FT4 水平，試劑盒均由上海滬震實業有限公司提供。

1.3 統計學方法 采用SPSS23.0 軟件處理數據，計量資料均經正態性檢驗, 符合正態分布的以表示，多組間采用單因素方差分析檢驗，以SNK-q 檢驗行組間兩兩比較；不符合正態分布的，以四分位數表示[50%位數，（25%位數，75%位數）]，多組間采用非參數Kruskal-Wallis H（K）秩和檢驗；計數資料用百分比表示，采用χ2檢驗，若期望值＜5，則采用連續校正卡方檢驗；血清HCG 水平與TSH、F T4 水平的相關性,采用雙變量Pearson 直線相關性檢驗;采用二元Logistic 回歸分析檢驗血清HCG 水平對妊娠期甲減的影響，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組產婦妊娠不同時期的血清HCG、TSH、FT4水平對比 孕晚期組產婦的血清HCG、FT4 水平最低，TSH 水平最高，孕早期組次之，孕中期組產婦的血清 HCG、FT4 水平最高，TSH 水平最低，三組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 不同孕期產婦HCG 水平與TSH、FT4 水平相關性檢驗 雙變量Pearson 直線相關性分析顯示，不同妊娠時期，產婦的血清HCG 水平均與TSH 水平呈負相關（r＜0，P＜0.05），均與 FT4 水平呈正相關（r＞0，P＜0.05），且孕晚期的相關性最高，孕早期次之，孕中期最低。見表2。

表1 3 組產婦妊娠不同時期的血清HCG、TSH、FT4 水平對比()

表1 3 組產婦妊娠不同時期的血清HCG、TSH、FT4 水平對比()

注：與孕早期組同指標相比，aP＜0.05；與孕中期同指標相比，bP＜0.05

組別 HCG（IU/L）孕早期組(n=909)孕中期組(n=847)孕晚期組(n=804)H P 32833（31387，33996）51120（47012，54901）a 21033（20021，21992）ab H=5.893 0.000 TSH（uIU/ml）FT4（pmol/L）1.69±0.61 1.50±0.65a 2.24±0.82ab F=251.39 0.000 16.66±2.27 18.22±2.30a 15.02±1.98ab F=438.943 0.000

表2 血清HCG 水平與TSH、FT4 水平間關系的雙變量Pearson 相關性分析結果r(P)

2.3 三組甲減發生率對比 孕早期組中，10 例發生甲減,發生率為1.10%；孕中期組中，9 例發生甲減，發生率為1.06%；孕晚期組中，22 例患者發生甲減,發生率為2.7%。3 組中孕晚期組甲減發生率最高，其次為孕中期組，孕早期組最低，三組間比較，差異有統計學意義（χ2=9.783，P=0.008）。孕早期組、孕中期組甲減發生率比較,差異無統計學意義(χ2=0.0 00,P=1.000）。

2.4 血清HCG 水平對甲減影響的Logistic 回歸分析 以產婦甲減發生為因變量，發生賦值為“1”，未發生賦值為“0”，以產婦的血清HCG 水平為自變量，二元Logistic 回歸分析結果顯示，產婦孕早期、孕中期, 血清 HCG 水平對甲減無影響 （OR＜1，P＞0.05），孕晚期血清HCG 水平降低是甲減的影響因素（OR＞1，P＜0.05）。相關系數見表3。

3 討論

妊娠過程中，為滿足胎兒發育需求，母體內分泌系統會做出一系列適應性改變,這會影響母體的甲狀腺功能，嚴重者可引發甲狀腺功能性疾病。妊娠期甲狀腺疾病中，甲減較常見，是影響母體與胎兒甲狀腺激素供應的主要原因，不僅此次，還會間接對胎兒的發育帶來不良影響[10,11]。故妊娠期預防產婦甲減的發生對保障胎兒健康具有重要意義。

表3 產婦孕早期血清HCG 水平對甲減影響的二元Logistic 回歸分析結果

TSH 是由腺垂體分泌的激素,可調節甲狀腺血供與細胞增殖，促進甲狀腺激素的合成與分泌，而HCG 結構與TSH 相近，也能起到促進甲狀腺激素分泌的作用, 并會對產婦的妊娠結局產生影響[12]。妊娠期母體胎盤滋養層細胞會釋放大量HCG，本研究觀察產婦不同妊娠時期的血清HCG 水平，探討HCG 水平對甲減的影響，結果發現：孕晚期組產婦的血清HCG、FT4 水平最低，TSH 水平最高，孕早期組次之，孕中期組產婦的血清HCG、FT4 水平最高，TSH 水平最低。初步推測，孕期血 HCG 水平的變化可能是導致TSH、FT4 等甲狀腺功能相關指標水平變化的原因之一，但這一關系并未明確，也無較多的研究可證實，仍需要進一步觀察驗證。為了證明血清HCG 水平與TSH、FT4 水平的關系，本研究進一步對各指標做線性相關性檢驗,結果顯示，不同孕期產婦血清HCG 水平均與TSH 水平呈負相關，與FT4 水平呈正相關，該結果進一步證實了HCG 水平與TSH、FT4 水平之間明顯相關。相關報告指出，產婦血清TSH 水平會受HCG 水平的影響，TSH 的合成與分泌會受到甲狀腺激素的反饋性抑制，而HCG 促進了甲狀腺激素的釋放，進而抑制TSH 的分泌[13-15]。FT4 是由甲狀腺濾泡上皮細胞分泌,本研究中HCG 水平與FT4 水平呈正相關，原因可能是HCG 可發揮與TSH 相同的促甲狀腺細胞增殖的作用,進而提高濾泡細胞含量,增加FT4釋放[16]。目前，FT4、TSH 檢測是診斷甲減的首選方法,而HCG 水平與FT4、TSH 水平具有顯著相關性,提示HCG 可能參與了甲減的發生。

除研究各指標的相關性外，本研究還發現，孕晚期組的甲減發生率明顯升高，經二元Logistic 回歸分析發現，產婦孕早期、孕中期的血清HCG 水平對甲減無影響，孕晚期的血清HCG 水平可能是甲減的影響因素，提示產婦孕晚期甲減風險大，可能與孕晚期血清HCG 水平下降有關。甲狀腺激素不足是甲減的主要病因之一,孕晚期胎兒對母體甲狀腺激素的需求減少,母體胎盤滋養層細胞釋放的HCG 也隨之減少, 導致甲狀腺對甲狀腺激素的分泌減少,加之胎兒對母體甲狀腺激素的需求雖然減少但并未停止，最終造成了妊娠期甲減的發生。此外，HCG 還能與血紅素加氧酶共同作用，促進胎盤血管的生成與滋養層的增殖、遷移,進而促進子宮-胎盤-胎兒循環，加重母體內分泌系統的適應性反應，該機制也可能與甲減的發生有關[17]。該結果也提示臨床，對于孕晚期HCG 水平降低幅度過大的產婦，應及時為其補充甲狀腺激素，以預防甲減的發生,如左旋甲狀腺素片已被諸多報告證實能有效治療妊娠期甲減,改善胎兒的發育狀況與產婦的妊娠結局[18-20]。此外，本研究還發現，產婦孕早期、孕中期的血清HCG 水平對甲減無影響，原因可能是孕早中期母體的血清HCG 一直呈高表達狀態，難以出現足以致病的水平變化，但其中具體原因，仍有待進一步的研究加以驗證。

綜上所述，產婦孕早期、孕中期血清HCG 普遍高表達，不會增加甲減風險，而孕晚期血清HCG水平下降導致的腺垂體TSH 分泌增加、FT4 分泌減少，可能會增加甲減風險，產科臨床應重視孕晚期產婦的HCG 水平動態監測，提早預知產婦甲減風險，對早期干預及減少孕期甲減發生意義重大。