Prader-Willi綜合征飲食營(yíng)養(yǎng)管理新進(jìn)展

周怡瑤，羅飛宏

(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院a.臨床營(yíng)養(yǎng)科，b.臨內(nèi)分泌遺傳代謝科，上海 201102)

Prader-Willi綜合征(Prader-Willi syndrome，PWS)又稱(chēng)肌張力低下-智力障礙-性腺發(fā)育滯后-肥胖綜合征、普拉德-威利綜合征，是15q11.2～q13染色體區(qū)域異常導(dǎo)致的多系統(tǒng)遺傳病。國(guó)外新出生人群發(fā)病率為1/10 000～1/15 000[1]。新生兒期喂養(yǎng)困難、肌張力低下伴有生長(zhǎng)和精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，隨著年齡的增長(zhǎng)逐步發(fā)展為過(guò)度攝食，是遺傳因素導(dǎo)致病態(tài)肥胖最常見(jiàn)的原因之一[1-2]；PWS還伴有多種其他臨床特征，如少肌癥、認(rèn)知功能障礙、過(guò)度的脂肪沉積和不同程度的垂體功能減退等[2-3]。體成分研究顯示，與同齡同體質(zhì)指數(shù)的正常兒童相比，PWS患兒骨骼肌含量較低但腹部脂肪組織總量相近[2]。同時(shí)PWS患兒能量消耗更少[2,4]，這可能由于患兒體成分中肌肉組織含量減少、肌張力低導(dǎo)致靜息代謝率降低，同時(shí)活動(dòng)量減少，所以導(dǎo)致患兒總體能量代謝降低。過(guò)度攝食是2歲以后PWS患兒最明顯的癥狀之一，隨之繼發(fā)的肥胖及相關(guān)代謝紊亂(糖尿病、血脂異常、梗阻性呼吸困難及心血管疾病等)是影響患兒長(zhǎng)期生存的重要因素，因此飲食干預(yù)至關(guān)重要[5]?，F(xiàn)就PWS飲食營(yíng)養(yǎng)管理新進(jìn)展予以綜述。

1 PWS飲食營(yíng)養(yǎng)分期與攝食行為

1.1飲食營(yíng)養(yǎng)分期 早期PWS的營(yíng)養(yǎng)分期主要被劃分為兩個(gè)階段：第一階段為患兒肌張力低下、喂養(yǎng)困難，通常存在生長(zhǎng)發(fā)育滯后；第二階段為過(guò)度攝食導(dǎo)致的病態(tài)肥胖[6]。隨著研究的深入，迄今為止被廣泛接受的營(yíng)養(yǎng)分期方法為0～4期的5階段分期法[7]。這一營(yíng)養(yǎng)分期法是在原來(lái)兩個(gè)階段分類(lèi)方法的基礎(chǔ)上進(jìn)行了1～3期的細(xì)分，并增加了0期胎兒期及第4期成年期。這5個(gè)階段的具體進(jìn)食模式和生長(zhǎng)改變見(jiàn)表1[7-8]。目前對(duì)于PWS均采用5階段的營(yíng)養(yǎng)分期，但該營(yíng)養(yǎng)分期以主觀(guān)評(píng)判為主，缺乏精確的胃納、飽腹感和過(guò)度攝食等級(jí)的客觀(guān)評(píng)價(jià)，可能存在一定的誤判[2]。

表1 PWS患者各營(yíng)養(yǎng)分期的進(jìn)食模式和生長(zhǎng)改變

PWS：Prader-Willi綜合征

1.2攝食行為 PWS患兒攝食量較正常兒童多，對(duì)食物表現(xiàn)出異常的執(zhí)著，甚至可能全部思想被食物占據(jù)，出現(xiàn)一系列與食物相關(guān)的情緒問(wèn)題。PWS患兒會(huì)表現(xiàn)出不減速的長(zhǎng)時(shí)間攝食，過(guò)度攝食的原因?yàn)榛純喝狈︼柛垢校煌瑫r(shí)饑餓出現(xiàn)時(shí)間早，未等到下一餐到來(lái)即感到饑餓[9]。有關(guān)進(jìn)食量的研究顯示，如果放任PWS患兒自由選擇食物，PWS患兒一餐能夠進(jìn)食正常同齡兒童3倍的食物量[10]，平均每人每天進(jìn)食熱量可達(dá)(5 167±503) kcal(1 kal=4.184 kJ)[11]。在食物的選擇上，PWS患者更偏向于糖類(lèi)食物，且對(duì)于甜度的閾值也較正常人高，其次為高蛋白食物，最后為高脂食物，而在食物的熱量選擇上沒(méi)有明顯的偏好[12-13]。

在PWS的攝食行為研究中，學(xué)者還發(fā)現(xiàn)患兒存在偷食物及囤積食物等行為[2]；出現(xiàn)異食癖(如食用狗糧、泥土)、進(jìn)食受污染的食物(翻垃圾桶)及錯(cuò)誤搭配食物等；家庭成員描述患兒對(duì)冰箱特別著迷，常擔(dān)憂(yōu)食物且思想通常被食物及進(jìn)食占據(jù)等[6,14]。

1.3激素和神經(jīng)調(diào)控對(duì)進(jìn)食行為的影響 目前，PWS患兒從喂養(yǎng)困難造成營(yíng)養(yǎng)不良轉(zhuǎn)變?yōu)檫^(guò)度攝食導(dǎo)致肥胖的病因尚未闡明，推測(cè)與調(diào)節(jié)食物攝入的激素異常、下丘腦飽腹感控制通路破壞導(dǎo)致的多食癥、低張力導(dǎo)致的能量消耗減少以及具有自閉癥譜系障礙特征的行為改變等病因相關(guān)[15]。

在與調(diào)節(jié)攝食相關(guān)的激素方面，PWS患兒的腸道激素與正常兒童存在差異，表現(xiàn)為嬰兒期高水平的肥胖抑制素，及兒童和成年期的胃饑餓素顯著升高，這些激素的變化可能與PWS喂養(yǎng)不良和生長(zhǎng)困難期以及暴飲暴食和肥胖期之間的變化有關(guān)[7]。肥胖抑制素可以拮抗胃生長(zhǎng)激素的食欲刺激作用，因此患兒會(huì)出現(xiàn)食欲降低，在嬰兒期的PWS患兒中檢測(cè)到較高水平的肥胖抑制素，這可能是PWS患兒早期生長(zhǎng)困難的原因之一[15]。而高水平饑餓素有增加食欲的作用，所以以往饑餓素水平的升高被認(rèn)為是幼兒期引起PWS患兒食欲和體重增加的潛在原因[16]。Crinò等[17]的研究顯示，與年長(zhǎng)的PWS患者相比，喂養(yǎng)困難嬰兒期PWS患兒的總血清胃饑餓素也呈明顯的升高趨勢(shì)，推測(cè)嬰兒期PWS患兒的饑餓素水平升高可能是造成其食欲降低及發(fā)育不良的原因之一。近年來(lái)隨著研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)饑餓素在循環(huán)中存在?；头酋；瘍煞N形式，?；龠M(jìn)食欲，非?；种剖秤鸞18]。因此，饑餓素的?；?非?；戎底兓赡苁窃斐苫純何桂B(yǎng)困難到肥胖轉(zhuǎn)變的一個(gè)因素[19]。

在其他相關(guān)的激素方面，嬰幼兒期PWS患兒的瘦素水平較同齡健康兒童高，提示相對(duì)于瘦組織，脂肪含量相對(duì)過(guò)剩，但學(xué)齡期10～12歲PWS患兒與同齡肥胖兒童間瘦素水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。與同齡期無(wú)PWS的肥胖對(duì)照者相比，PWS患者的脂聯(lián)素明顯升高，且與胰島素敏感性呈正相關(guān)；血漿胰島素水平在PWS患者中降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；生長(zhǎng)激素顯著降低，導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育滯后，同時(shí)改變了代謝和能量消耗[15]。

PWS患者大腦中控制食欲調(diào)節(jié)和食物刺激的中樞通路結(jié)構(gòu)異常也可能是發(fā)生多食癥的原因[2]。對(duì)PWS患者的腦部功能性磁共振成像研究表明，與非PWS肥胖和健康正常體重對(duì)照者相比，PWS患者餐后皮質(zhì)下(下丘腦、杏仁核和海馬)邊緣和邊緣區(qū)食物激活中心的興奮程度更高，但與抑制食物攝入相關(guān)的背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和眼窩前額皮質(zhì)的活動(dòng)并未顯著增加[15]。這表明，與下丘腦飽足調(diào)節(jié)激素相關(guān)的獎(jiǎng)賞回路區(qū)域異常參與了PWS肥胖的發(fā)生和維持。

2 膳食營(yíng)養(yǎng)制訂

2.1熱量 研究表明，早期的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)與長(zhǎng)期的營(yíng)養(yǎng)監(jiān)測(cè)可改善PWS患者臨床結(jié)局[21]。不同年齡段患者所表現(xiàn)的飲食行為不同，干預(yù)方案也各不相同。新生兒或嬰兒期干預(yù)的重點(diǎn)為預(yù)防營(yíng)養(yǎng)不良，宜應(yīng)用特殊大孔眼的奶嘴少量多次喂養(yǎng)以確保足夠的營(yíng)養(yǎng)攝入，必要時(shí)采用管飼喂養(yǎng)[22]。隨著年齡的增長(zhǎng)，患兒進(jìn)入9月齡后應(yīng)該每月測(cè)量身高及體重，如在沒(méi)有增加熱量的前提下患兒體重明顯增加，Miller等[7]建議此時(shí)應(yīng)立即進(jìn)行嚴(yán)格的熱量限制。Schmidt等[23]針對(duì)8例早期診斷PWS患兒的膳食干預(yù)研究顯示，在平均月齡為14個(gè)月時(shí)就進(jìn)行嚴(yán)格熱量限制的平衡膳食，同時(shí)配合生長(zhǎng)激素治療，10年后患兒的體質(zhì)指數(shù)均處于正常范圍，提示早期限制熱量的重要性。

PWS患兒的熱量設(shè)定應(yīng)明顯低于正常兒童[2]。對(duì)于學(xué)齡前及學(xué)齡期肥胖PWS患兒，每厘米身高的熱量嚴(yán)格限制在7 kcal/cm的飲食條件下可以達(dá)到減輕體重的目的，非肥胖PWS患兒熱量維持在8～11 kcal/cm可以維持患兒體重[2,7]。同時(shí)對(duì)于學(xué)齡期及學(xué)齡前的PWS患兒，每日飲食熱量目標(biāo)設(shè)定為600～800 kcal，青少年患兒及成年患者熱量設(shè)定為800～1 300 kcal，能夠維持患者的能量需求[2]。Hoffman等[24]以問(wèn)卷的形式調(diào)查了16例平均年齡為(25±8.5)歲PWS患者的飲食情況，結(jié)果顯示膳食熱量長(zhǎng)期維持在1 000 kcal/d能滿(mǎn)足患者日常生活需要；但早期對(duì)PWS患兒進(jìn)行飲食限制可能會(huì)影響患兒的生長(zhǎng)速度，甚至影響最終的身高，建議聯(lián)合使用生長(zhǎng)激素治療以改善生長(zhǎng)情況[23]。

嚴(yán)格的熱量限制能降低過(guò)度攝食帶來(lái)的肥胖風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于PWS患兒的營(yíng)養(yǎng)設(shè)定，無(wú)論是否已經(jīng)存在肥胖，均應(yīng)根據(jù)患兒的身高及肥胖等情況給予其同年齡正常兒童熱量推薦量的50%～80%[7]。

2.2宏量營(yíng)養(yǎng)素 目前，適合PWS患者的個(gè)體飲食宏量營(yíng)養(yǎng)素構(gòu)成相關(guān)指南尚未有定論。早期針對(duì)成年P(guān)WS患者的膳食干預(yù)研究包括宏量營(yíng)養(yǎng)素為25%脂肪、50%糖類(lèi)、25%蛋白質(zhì)的高蛋白適量低脂的平衡膳食；限制高能量密度食物(如糖和脂肪)的“紅、黃、綠”飲食[5,25]；有研究在PWS患者中使用饑餓的生酮飲食療法和蛋白質(zhì)充足的斷食療法等[23]特殊的膳食模式，所有這些飲食模式均能控制PWS患者體重增長(zhǎng)過(guò)快和體質(zhì)指數(shù)的持續(xù)增長(zhǎng)。隨著近年疾疾診斷的明確，大樣本量研究顯示限制熱量并適當(dāng)減少糖類(lèi)的平衡膳食不僅能減輕患者體重，在優(yōu)化人體成分組成上也具有一定的優(yōu)勢(shì)[25]。

傳統(tǒng)的減重飲食，即嚴(yán)格限制熱量的低脂飲食對(duì)學(xué)齡期PWS患兒的體重控制有明顯的效果。Bonfig等[26]對(duì)已經(jīng)存在肥胖，平均年齡為16歲的5例PWS患兒，實(shí)施為期2年的嚴(yán)格限制脂肪、調(diào)整糖類(lèi)(單雙糖占全天總熱量10%)的飲食，總熱量10 kcal/cm，宏量營(yíng)養(yǎng)素比例調(diào)整為蛋白質(zhì)占全天總熱量25%、脂肪20%、糖類(lèi)55%(強(qiáng)調(diào)減少單雙糖的攝入)，推薦低脂及無(wú)脂飲食。結(jié)果顯示，患兒的體質(zhì)指數(shù)明顯降低。劉燕萍等[5]對(duì)成年及幼兒PWS患者采用限制熱量的低脂飲食干預(yù)，其中兒童期熱量限制在7.87～11 kcal/cm，青春期及成年患者按照20～25 kcal/kg估算，脂肪占比<25%，同時(shí)控制飽和脂肪的攝入。結(jié)果顯示，干預(yù)后患者的體重下降，血脂異常得到改善。

近年來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)格控制熱量的膳食模式基礎(chǔ)上進(jìn)一步限制糖類(lèi)的攝入，并改善糖類(lèi)來(lái)源保證膳食纖維攝入，不僅能減輕患者的體重，從而進(jìn)一步改善PWS患者的體成分，還能增加患者的瘦體重[17]。Miller等[25]對(duì)PWS患者進(jìn)行飲食干預(yù)，在控制熱量的前提下，宏觀(guān)營(yíng)養(yǎng)素分別是脂肪占全天總熱量的30%，糖類(lèi)45%，蛋白質(zhì)25%，膳食纖維20 g，與僅限制熱量的患者相比，實(shí)施了熱量限制并規(guī)定宏量營(yíng)養(yǎng)素比例的患者不僅體脂含量及體質(zhì)指數(shù)更低，呼吸商也更低，表明他們的三大產(chǎn)能營(yíng)養(yǎng)素的代謝可能更接正常兒童。而前期研究表明，PWS患兒若仍按照典型的美國(guó)幼兒飲食習(xí)慣進(jìn)食，其中可能包含60%～70%為糖類(lèi)，他們的呼吸商會(huì)高于正常發(fā)育的幼兒，表明他們更容易將多余的糖類(lèi)轉(zhuǎn)化為脂肪，從而導(dǎo)致體重增加[7]。

可見(jiàn)在宏量營(yíng)養(yǎng)素的設(shè)定上，適當(dāng)降低糖類(lèi)充足膳食纖維的均衡膳食更有利于PWS患者的體重控制及生長(zhǎng)需求；其中糖類(lèi)占全天總熱量的40%～45%(多選用復(fù)雜的糖類(lèi)，如淀粉及纖維；限制單雙糖攝入量小于全天總熱量10%)，脂肪占25%～30%，蛋白質(zhì)占25%～30%，膳食纖維>20 g[17,25]。

2.3維生素及礦物質(zhì) 目前，PWS患者的維生素及礦物質(zhì)需求量相關(guān)研究較少，近年研究中所涉及膳食的微量元素基本均參照各個(gè)國(guó)家同年齡健康兒童相對(duì)應(yīng)的飲食營(yíng)養(yǎng)推薦攝入量。但由于PWS患者飲食攝入量的限制(飲食總量的控制及低脫脂奶制品的使用等)和活動(dòng)的減少，患者容易存在維生素及礦物質(zhì)的缺乏，尤其是維生素D及鈣的缺乏[27]。同時(shí)，在PWS患者中也發(fā)現(xiàn)更多的骨質(zhì)疏松和更高的骨折風(fēng)險(xiǎn)[28]。Rubin等[4]通過(guò)對(duì)32例PWS患兒與48例非先天性肥胖兒童的3 d膳食進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，兩組均存在微量元素及礦物質(zhì)的缺乏；其中1/3的PWS患兒常規(guī)服用微量元素膳食補(bǔ)充劑，但仍能觀(guān)察到鈣及維生素D的缺乏。另有研究發(fā)現(xiàn)，即使已經(jīng)進(jìn)行過(guò)營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)的PWS青少年及其家庭，仍有半數(shù)存在維生素D、鈣和鉀元素的攝入不足[29]。

因此，對(duì)于PWS患者應(yīng)強(qiáng)調(diào)額外添加膳食補(bǔ)充劑，以確保患者微量元素及礦物質(zhì)的攝入。

3 飲食行為干預(yù)

除了嚴(yán)格的飲食計(jì)劃外，針對(duì)患兒存在的偷食物、藏匿食物及進(jìn)食不該吃的食物的行為，嚴(yán)格的食物儲(chǔ)存管理也至關(guān)重要[2,7,30]。行為上對(duì)食物的嚴(yán)格管理，包括不將食物裸露放置，對(duì)存放食物的櫥柜及冰箱上鎖，同時(shí)對(duì)獲取食物的途徑設(shè)置障礙等[8,21]。在心理層面上，食物儲(chǔ)存的原則建議做到“不存疑慮，不予希望(堅(jiān)持不變)和不失望”，“不存疑慮”指給患兒明確的膳食計(jì)劃并形成慣例，讓患兒提前知曉下一餐何時(shí)開(kāi)飯，吃多少，吃什么；“不予希望(堅(jiān)持不變)”指不給予計(jì)劃外食物的任何希望；計(jì)劃內(nèi)的食物必須給予，也就“不失望”了[27]。Mille等[25]的研究中，將膳食餐次設(shè)計(jì)為“早餐、點(diǎn)心、午餐、點(diǎn)心、晚餐、點(diǎn)心”的三餐三點(diǎn)心多餐制也能在一定程度上改善攝食的行為，以此控制患兒體重過(guò)度增長(zhǎng)。

4 其 他

除了經(jīng)口飲食控制來(lái)改善PWS患兒肥胖狀況外，藥物的使用和手術(shù)治療等也為改善PWS患兒的生活質(zhì)量提供了新方法。近年來(lái)，重組人生長(zhǎng)激素成為國(guó)內(nèi)外治療PWS的熱點(diǎn)，并已獲得成功經(jīng)驗(yàn)[1]。除了改善患者的運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、適應(yīng)等功能外，對(duì)改善患者體成分也有一定作用[31]。研究顯示，PWS患者在使用1年或長(zhǎng)期使用8年重組人生長(zhǎng)激素后，患者的瘦體重均有增加，脂肪含量有所減少[32]。而將重度肥胖常見(jiàn)的減重手術(shù)用于PWS患者效果并不明顯。一項(xiàng)針對(duì)5例PWS青年實(shí)施減重手術(shù)的前瞻性觀(guān)察研究顯示，術(shù)后3年患者體質(zhì)指數(shù)有一定程度的改善，但10年后體質(zhì)指數(shù)均高于術(shù)前[33]。

5 小 結(jié)

隨著研究的深入，PWS患兒代謝機(jī)制及治療方案逐步完善。但大部分研究受研究對(duì)象數(shù)量、年齡范圍、膳食數(shù)據(jù)收集時(shí)間等因素的限制，還需進(jìn)行更大規(guī)模的研究。目前，PWS患兒的飲食及營(yíng)養(yǎng)狀況已有了明確的分期，同時(shí)嚴(yán)格的熱量限制及飲食行為控制能夠控制患兒體重過(guò)快增長(zhǎng)甚至減輕體重。但是目前營(yíng)養(yǎng)分期以主觀(guān)評(píng)判為主，缺乏客觀(guān)評(píng)價(jià)工具或量表，存在一定誤判的可能。宏量營(yíng)養(yǎng)素的配比尚未有明確的標(biāo)準(zhǔn)，趨向于限制熱量的均衡膳食。而在微量營(yíng)養(yǎng)素方面，由于飲食總量的限制，除常規(guī)補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑外，還需額外注意維生素D及鈣的攝入。在飲食行為和心理干預(yù)方面，嚴(yán)格的食物管理同樣重要。多餐制飲食、有計(jì)劃的膳食、預(yù)先告知飲食內(nèi)容等均能在心理和行為層面上幫助患兒改善飲食行為。隨著PWS治療的發(fā)展，某些藥物(生長(zhǎng)激素、輔酶Q10等)對(duì)患者營(yíng)養(yǎng)代謝及營(yíng)養(yǎng)方案制訂存在的影響未來(lái)有待進(jìn)一步研究。