尼莫地平聯合神經生長因子治療腦出血的療效及對血清HIF-1α、NSE水平的影響

李莉，董海青，賀建輝，李鑫，田宇慧，韋秋紅

(保定市第一中心醫院神經外科，河北 保定 071000)

腦出血是指由腦血管病變所致非創傷性血管破裂或損傷而引起的出血[1]。流行病學調查顯示，腦出血患者75%以上存在高血壓以及動脈粥樣硬化疾病[2]。腦出血患者血管病變發展速度較快，發病時血腫可壓迫局部神經組織，并觸發局部炎癥級聯反應。研究表明，炎癥級聯反應可直接損傷內皮細胞，使血管壁的光滑程度發生顯著改變，血栓形成風險顯著增加[3]。神經生長因子是新型的臨床神經營養藥物，其能促進神經元細胞分化，改善新陳代謝能力，為患者的神經元修復提供良好的營養供給[4]。尼莫地平可顯著改善腦出血患者的局部病灶部位的血液循環和血管痙攣，對促進腦細胞的新陳代謝能力具有重要意義[5]。缺氧誘導因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)可通過與缺氧適應基因結合，促進缺氧蛋白的轉錄，是低氧適應以及病理反應的重要基礎[6]。神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)在機體糖酵解過程中起重要作用[7]。目前，臨床治療腦出血較常用的藥物為神經生長因子、尼莫地平，但關于尼莫地平聯合神經生長因子治療的研究較少。本研究旨在探討尼莫地平聯合神經生長因子治療腦出血患者的療效及對血清HIF-1α、NSE水平的影響，以為臨床治療提供科學依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年1月至2018年5月保定市第一中心醫院收治的120例腦出血患者的臨床資料，其中男69例，女51例，年齡30～45歲，平均(37±7)歲；體質指數21.1～24.9 kg/m2，平均(23.2±1.4) kg/m2；腦出血量12.3～16.9 mL，平均(14.4±2.1) mL；文化程度：小學及以下39例，中學或中專37例，大專及以上44例。根據改良Rankin量表評分[8]標準，患者的改良Rankin量表評分為2～5分，平均(3.3±1.3)分。上述患者按照治療方法不同分為觀察組和對照組，每組60例。兩組患者的性別、年齡、體質指數等基礎資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經保定市第一中心醫院醫學倫理委員會批準，患者均簽署了知情同意書。

表1 兩組腦出血患者的基礎資料比較

對照組：單獨使用尼莫地平治療；觀察組：在對照組的基礎上聯合使用神經生長因子進行治療；a為χ2值，余為t值

1.2納入與排除標準 納入標準：①自發性腦出血；②年齡18歲以上；③發病時間小于6 h；④格拉斯哥昏迷指數[9]6分以上。排除標準：①急性心功能不全、先天性心臟病、原發性心肌病等非冠狀動脈狹窄所致的心臟病；②腦血管病；③肝腎功能障礙；④自身免疫性疾病；⑤急性感染、慢性感染急性發作；⑥ 2型糖尿病；⑦活動性肺結核或惡性腫瘤；⑧已發生心力衰竭；⑨嚴重精神疾病。

1.3治療方法 兩組患者均采取抗凝血、減壓、控制顱壓，預防感染治療。對照組單獨使用尼莫地平(西安博愛制藥有限責任公司生產，批號：20160825)口服治療，每次40 mg，每日3次。觀察組在對照組的基礎上聯合使用神經生長因子[廈門北大之路生物工程有限公司生產，批號：20160711，規格：18 μg(≥9 000 AU)/支]治療，每日1次，每次18 μg，靜脈滴注，4周為1個療程，兩組患者均連續治療2個療程。

1.4觀察指標

1.4.1臨床療效 依據美國國立衛生研究院卒中量表(the National Institutes of Health stroke scale，NIHSS)進行評定[10]：NIHSS評分改善程度在90%以上為治愈，NIHSS評分改善程度在46%～90%為顯著進步，NIHSS評分改善程度在18%～45%為好轉，NIHSS評分改善程度在18%以下為無效。總有效率=(治愈例數+顯著進步例數+好轉例數)/總例數×100%。分別記錄兩組患者治療前和治療后3、5、7、10 d的NIHSS評分，NIHSS評分總計42分，評分越高，說明患者的神經功能損傷越嚴重[11]。

1.4.2實驗室指標 分別采集兩組患者的空腹肘部靜脈血4 mL，離心半徑15 cm、3 500 r/min離心15 min，取上清液，采用酶聯免疫吸附測定法檢測患者治療前及治療后10 d的HIF-1α、NSE水平，試驗試劑購自上海羅氏診斷試劑公司(批號：20160502)，操作流程嚴格按照說明書進行；使用酶聯免疫吸附測定法檢測患者治療前及治療后10 d的血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素(interleukin，IL)-6、IL-8水平，試劑購自上海酶聯生物有限公司(批號：20160411)，操作過程嚴格按照說明書進行；采用酶聯免疫吸附測定法檢測患者治療前及治療后10 d的應激指標[血清腎素、腎上腺素(adrenaline，E)、血管緊張素 Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)及去甲腎上腺素(noradrenaline，NE)]變化，試劑購自上海羅氏診斷試劑公司(批號：20160430)，操作過程嚴格按照說明書進行。

2 結 果

2.1兩組患者的臨床療效比較 觀察組的總有效率高于對照組[86.67%(52/60)比55.00%(33/60)](χ2=4.091，P=0.043)，觀察組的臨床療效優于對照組(Z=2.051，P=0.041)。見表2。

表2 兩組腦出血患者的臨床療效比較 (例)

對照組：單獨使用尼莫地平治療；觀察組：在對照組的基礎上聯合使用神經生長因子進行治療

2.2兩組患者的NIHSS評分比較 治療前，兩組患者的NIHSS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的NIHSS評分呈下降趨勢，且觀察組各時點間均低于對照組(P<0.01)。兩組NIHSS評分的組間、時點間、組間和時點間交互作用比較差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組腦出血患者治療前后NIHSS評分比較 (分，

NIHSS：美國國立衛生研究院卒中量表；對照組：單獨使用尼莫地平治療；觀察組：在對照組的基礎上聯合使用神經生長因子進行治療

2.3兩組患者的血清HIF-1α、NSE水平比較 治療前，兩組患者的HIF-1α、NSE水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的HIF-1α、NSE水平均下降，且觀察組低于對照組(P<0.01)。兩組HIF-1α、NSE水平的組間、時點間、組間和時點間交互作用比較差異有統計學意義(P<0.01)。見表4。

組別例數HIF-1α治療前治療后NSE治療前治療后對照組604.56±0.222.06±0.9726.42±1.4315.89±1.79觀察組604.58±0.331.43±0.2926.21±1.219.85±1.81 組間F=12.332 P<0.001F=9.876 P<0.001 時點間F=10.243 P<0.001F=11.342 P<0.001 組間·時點間F=9.009 P<0.001F=9.348 P<0.001

HIF-1α：缺氧誘導因子-1α；NSE：神經元特異性烯醇化酶；對照組：單獨使用尼莫地平治療；觀察組：在對照組的基礎上聯合使用神經生長因子進行治療

2.4兩組患者的炎癥因子水平比較 治療前，兩組患者的TNF-α、IL-6、IL-8水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的TNF-α、IL-6、IL-8水平均明顯下降，且觀察組低于對照組(P<0.05)。兩組TNF-α、IL-6、IL-8水平的組間、時點間、組間和時點間交互作用比較差異有統計學意義(P<0.01)。見表5。

2.5兩組患者的應激指標比較 治療前，兩組患者的腎素、E、AngⅡ、NE水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的腎素、E、AngⅡ、NE水平均升高，但觀察組低于對照組(P<0.01)。兩組腎素、E、AngⅡ、NE水平的組間、時點間、組間和時點間交互作用比較差異有統計學意義(P<0.01)。見表6。

3 討 論

在腦出血患者的疾病進展過程中，由于腦血腫部位發生占位性病變[12]，導致局部病灶部位引發炎癥反應，在炎癥因子以及應激反應的介導下患者大腦嚴重缺血，最終可造成患者的腦細胞死亡[13]。有專家認為，神經功能損傷是造成患者的腦組織出現水腫的重要原因[14]。而在此過程中，炎癥因子發揮重要作用。腦出血的發生會造成周圍腦組織的炎癥反應過度激活，機體內環境發生改變，進而影響機體的下丘腦功能，下丘腦功能受到抑制后兒茶酚胺合成并參與神經細胞的生長發育產生明顯的抑制作用，從而加重神經功能的惡化[15]。在對腦出血患者的治療中，主要以增加局部血液循環能力以及改善患者的神經功能損傷，提高患者的生活質量為主[16]。而在臨床中，尼莫地平主要是通過改善患者血腫周圍缺血區域的血流，進一步促進局部血液循環功能的改善，同時對神經損傷患者采用神經生長因子治療，可促進患者神經修復及再生，提高患者的治療效果[17]。

組別例數TNF-α治療前治療后IL-6治療前治療后IL-8治療前治療后對照組603.49±0.224.15±0.4441.42±12.4330.89±7.7999.24±19.3337.69±9.57觀察組603.39±0.212.11±0.4642.21±11.2115.85±7.8199.07±22.3511.67±3.55 組間F=9.110 P<0.001F=9.002 P<0.001F=9.012 P<0.001 時點間F=8.102 P<0.001F=8.012 P<0.001F=8.997 P<0.001 組間·時點間F=7.032 P<0.001F=7.899 P<0.001F=8.997 P<0.001

TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL：白細胞介素；對照組：單獨使用尼莫地平治療；觀察組：在對照組的基礎上聯合使用神經生長因子進行治療

組別例數腎素(ng/L)治療前治療后E(g/L)治療前治療后AngⅡ(ng/L)治療前治療后NE(g/L)治療前治療后對照組601.19±0.442.68±0.4324.76±4.1854.25±4.0618.01±4.6938.69±5.13223.52±36.29284.44±34.55觀察組601.16±0.431.84±0.4425.36±4.6546.27±4.7217.42±4.7526.36±4.69221.36±37.12242.62±27.99 組間F=7.021 P<0.001F=8.212 P<0.001F=12.234 P<0.001F=8.012 P<0.001 時點間F=8.778 P<0.001F=9.102 P<0.001F=12.098 P<0.001F=7.125 P<0.001 組間·時點間F=9.022 P<0.001F=11.022 P<0.001F=9.776 P<0.001F=8.176 P<0.001

E：腎上腺素；AngⅡ：血管緊張素Ⅱ；NE：去甲腎上腺素；對照組：單獨使用尼莫地平治療；觀察組：在對照組的基礎上聯合使用神經生長因子進行治療

有研究認為在尼莫地平聯合神經生長因子治療腦出血的過程中，尼莫地平可以有效增強患者的局部血液循環能力，促進炎癥因子水平的新陳代謝能力，有利于改善患者的內皮損傷[18-19]。本研究中，觀察組的治療效果顯著優于對照組。大腦細胞對于局部的缺氧具有較強的敏感性，一旦患者的腦組織局部病灶部位氧消耗與氧供應失衡，就會出現局部應激反應水平的升高。此時，局部病灶部位毛細血管的血清HIF-1α水平顯著升高[20]。血清NSE是一種酸性蛋白酶，其為神經元及具有神經內分泌功能的細胞所特有。有研究顯示，血清NSE水平的升高與神經元的凋亡、腦損傷、認知能力下降等具有相關性[21]。當腦組織受損時，由于細胞膜的完整性受到破壞[22-23]，NSE被釋放出來并通過血腦屏障進入血液，因此能夠反映腦組織神經元的損傷情況[24]。劉宇明等[25]研究顯示，血清NSE水平與患者的認知障礙程度密切相關，其與簡易智力狀態檢查量表評分呈負相關，NSE水平越高認知程度越嚴重。許樂宜等[26]采用常規用藥基礎聯合鼠神經生長因子治療腦出血的結果顯示，患者NSE水平顯著降低，治療效果明顯提高。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的HIF-1α、NSE水平均下降，且觀察組低于對照組(P<0.01)，提示尼莫地平聯合神經生長因子治療可顯著提高患者的認知功能。馬麗麗[27]采用尼莫地平治療腦出血的臨床療效顯著，炎癥因子水平顯著下降。本研究結果顯示，兩組患者的TNF-α、IL-6、IL-8水平均明顯下降，且觀察組低于對照組，與上述研究結果一致。表明隨著聯合治療的開展，患者腦組織的內皮細胞以及神經元細胞的功能恢復顯著，局部病灶部位神經元細胞的新陳代謝能力增強，對提高患者的認知功能具有積極意義。在炎癥反應過程中，內皮細胞損傷釋放出大量的自由基[28]，這些自由基的聚集會引發患者一系列臨床癥狀[29]。而本研究中通過對患者的應激反應狀態分析可知，治療后觀察組患者的應激反應能力顯著下降，提示聯合用藥治療可顯著提升患者的應激氧化清除能力，對腦出血患者治療效果的提升具有積極意義[30-32]。

綜上所述，腦出血患者采用尼莫地平聯合神經生長因子進行治療，能顯著下調血清HIF-1α、NSE水平及炎癥反應，效果顯著。