椎管內原發Rosai-Dorfman病2例臨床病理分析

董榮芳，劉寶岳，張 文，田萌萌，宮麗華，孫曉淇，張 銘，丁 宜

竇組織細胞增生癥伴巨大淋巴結病(sinus histocytosis with massive lymphadenopathy, SHML)又稱Rosai-Dorfman病(Rosai-Dorfman disease, RDD)，是一種不明原因的組織細胞增生性病變，伴淋巴結外侵犯的患者約43%，其中不伴淋巴結病變的原發性病例不足20%，常見于皮膚、眼眶和上呼吸道等，截止2018年國內外文獻對椎管內原發RDD的報道僅60余例，且鮮有復發。因缺乏典型的臨床癥狀及影像學表現，確診依賴于術后病理檢查。因此，本文對2例椎管內原發RDD的臨床病理學進行總結和對比分析，采用免疫組化EnVision兩步法鑒別富于淋巴漿細胞的腦膜瘤、IgG4硬化相關性疾病、Langerhans組織細胞增生癥及慢性炎癥等病變，并復習相關文獻，以期提高對該病診斷及鑒別診斷的水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集北京積水潭醫院2例椎管內原發RDD患者資料，患者均知情同意。例1，男性，26歲。左肩背疼痛1個月余，劍突以下麻木伴雙下肢無力2周，MRI檢查示胸椎(T2-T4)椎管內占位性病變，病變跨T3椎間孔生長，呈啞鈴狀，考慮神經鞘瘤，椎體及附件骨質未見異常，于我院手術后病理提示RDD。術后5個月患者無明顯誘因出現胸部以下軀體麻木伴雙下肢癱瘓，癥狀進行性加重，MRI檢查示C7-T2椎管內梭形異常信號灶，再次行手術切除。

例2，男性，33歲。胸背部疼痛伴雙下肢疼痛4個月就診于當地醫院，MRI示胸椎T1-T2椎管內占位性病變，行腫瘤切除術，術后癥狀緩解，病理提示炎癥性病變。1個月后出現雙下肢漸進性麻木伴運動障礙就診于我院，MRI檢查示T2-T3椎管內梭形異常信號，再次行手術切除。

1.2 方法手術標本均經10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，4 μm厚連續切片，行HE染色。免疫組化采用EnVision兩步法，所用一抗CD1α、CD68、CD163、vimentin、CD34、IgG、IgG4、S-100蛋白，均購自北京中杉金橋公司，二抗購自丹麥DAKO公司。

2 結果

2.1 臨床特征2例患者均為青年男性，首次診斷前病程1～4個月，臨床表現為神經根壓迫和(或)脊髓受壓的癥狀，不伴發熱及淋巴結腫大。術后復發癥狀同前，但影像學提示腫物位置與首次發現時緊鄰但不完全重合。例1首次影像學提示為T2-T4跨椎間孔的啞鈴形腫物，與神經根關系密切，無骨質破壞，考慮為神經鞘瘤；復發后MRI示C7-T2梭形異常信號灶(圖1)，硬膜囊和脊髓受壓、水腫。例2兩次影像學分別為T1-T2及T1-T3梭形異常信號灶，脊髓呈受壓缺血改變(圖2)。

2.2 眼觀例1：兩次手術腫物均呈肉紅色，包膜不完整，質韌，血供豐富，與硬膜粘連明顯；例2：腫瘤與硬膜分界不清，灰白色，質韌，血供一般。

2.3 鏡檢例1：首次術后病理顯示典型的深淺相間區，淋巴細胞增生構成深染區，組織細胞增生構成淺染區(圖3)，并可見伸入現象(組織細胞的胞質內吞噬淋巴細胞或漿細胞，但不被細胞溶解)(圖4)，漿細胞、少許中性粒細胞及嗜酸性粒細胞混雜存在；復發后纖維組織增生較明顯，深染、淺染區分界不清，纖維化背景中有增生的組織細胞，彌散分布，胞質淡粉染或空亮，伸入現象難以觀察。例2：兩次術后鏡下均為纖維化顯著的背景中，以漿細胞、淋巴細胞為主的慢性炎細胞混雜浸潤，局灶有閉塞性血管炎結構(圖5)，并有小灶壞死，增生的組織細胞小簇或單個分布，胞質淡粉染，細胞邊界不清，伸入現象不易觀察。

2.4 免疫表型及特殊染色組織細胞中CD68、CD163、S-100蛋白(圖6)均陽性，清晰地勾勒組織細胞的伸入現象；Cyclin D1陽性(圖7)；CD1α陰性；IgG4陽性的漿細胞數量小于30個/HPF，且與IgG陽性的漿細胞比例小于40%。

3 討論

根據病變部位，RDD分為3種亞型：淋巴結型、結外孤立型、混合型(同時累及淋巴結和結外器官)[1]，本組2例均為椎管內孤立病變，不伴淋巴結腫大，椎管內結外孤立型RDD臨床罕見，可發生于任何年齡段，多為中青年男性，90%以上的病變位于硬膜外，單發或多發病灶，脊髓實質受累罕見。椎管內RDD臨床表現無特異性，患者常以神經根受壓或脊髓壓迫癥狀就診，本組3例患者均因此導致的肢體活動或感覺障礙就醫，影像學多為附于硬膜生長的腫物，境界清晰或模糊，缺乏特異性，與神經鞘瘤、腦膜瘤等難以鑒別，確切診斷依靠術后病理。

目前，RDD的病因及發病機制不明，可能的原因：(1)病毒感染；(2)隱匿的、不確定的自身免疫缺陷。少數研究在病變組織內檢測到HHV-6、HHV-8、HPV、EB病毒等[2]，但決定性的致病因素不是獨立存在的。分子遺傳學研究表明RDD為組織細胞多克隆增生性疾病，但文獻報道部分病例存在BRAF V600E點突變，部分病例中MAPK通路中上游RAS基因或下游MAPK2K1基因有突變[3]，提示RDD可能具有潛在的克隆性發病機制。另有研究提出組織細胞-間葉轉化(histiocytic-mesenchymal transition, HMT)與RDD的侵襲性生物學行為有關，同時認為部分RDD可能是介于炎癥和腫瘤之間的疾病，測序結果顯示SLC29A3基因(位于10q22.1)突變[4]，但近期關于7例中樞神經系統RDD的研究顯示無SLC29A3基因突變[5]。另外，RDD可能與IgG4相關性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)有關，但理論依據尚不充足，王秋鵬等[6]報道RDD病變組織內IgG4陽性漿細胞表達及其與IgG4-RD的相關性，但結果顯示兩者無相關性。本組免疫組化結果顯示：例1個別漿細胞IgG4陽性，例2的IgG4陽性漿細胞數目比例1多，10～20個/HPF且IgG4/IgG陽性的漿細胞比值<40%，不能滿足IgG4-RD的診斷標準。回顧文獻，RDD可與IgG4-RD的形態有重疊，例2兩次病理形態均有間質纖維化和閉塞性血管炎，但IgG4陽性的漿細胞數目不足以診斷，一些學者認為RDD中有IgG4陽性的漿細胞是無意義的現象，RDD之所以出現IgG4陽性漿細胞及IgG4陽性/IgG陽性漿細胞增高，是由于Th2細胞介導的免疫反應。由于現有的研究樣本量偏小，需進一步研究兩者的關系。但我們仍推測可能存在伴IgG4-RD特點的RDD，即IgG4-RDD譜系，該診斷應綜合病理特征、IgG4陽性的漿細胞數目、臨床表現及血清學檢查和治療效果予以明確。例2影像學和術中表現均提示腫瘤界限清晰，并完整切除，但很快復發，推測可能和伴有IgG4-RD的特點有關。

圖1 例1復發后MRI檢查，矢狀位T1W1顯示C7-T2椎管內硬膜下病灶，呈等或稍低信號(箭頭所示)，脊髓稍受壓 圖2 例2復發后MRI檢查，矢狀位T2W2顯示梭形異常信號灶，脊髓受壓缺血，周圍呈術后修復性改變(箭頭所示) 圖3 深染、淺染區相間，淋巴細胞增生構成深染區，組織細胞增生構成淺染區 圖4 伸入現象：組織細胞的胞質內吞噬淋巴細胞或漿細胞，但不被細胞溶解 圖5 例2纖維化顯著，少許慢性炎細胞浸潤，組織細胞增生不明顯，伸入現象不易觀察，似有閉塞性血管炎 圖6 組織細胞中S-100蛋白呈陽性，EnVision兩步法 圖7 有伸入現象的組織細胞中Cyclin D1呈陽性，EnVision兩步法

大部分結外RDD的組織學特征與結內病變形態相似[7]，低倍鏡下見“明暗相間”的組織學特征，高倍鏡下有伸入現象，免疫組化標記CD68、S-100蛋白等陽性。但部分病例纖維組織增生，炎細胞混雜彌漫性浸潤，“明暗相間”不明顯，組織細胞的數量及具有診斷意義的伸入現象相對較少，易被忽略。本組報道2例患者，例1兩次術后病理學特點均典型，但復發后局灶間質纖維增生，推測可能與第一次術后的炎癥修復有關。例2兩次術后組織形態均不典型，多種炎細胞浸潤與組織細胞增生混雜存在，伸入現象不明顯，纖維化顯著，有閉塞性血管炎，與IgG4-RD、慢性炎癥性病變形態相似，極易誤診。

鑒別診斷：(1)Langerhans組織細胞增生癥，多發于嬰幼兒與青少年，病理改變以Langerhans細胞增生為特征，伴嗜酸性粒細胞浸潤，細胞核呈咖啡豆或分葉狀，無伸入現象，免疫組化標記CD1α、S-100蛋白均陽性。(2)IgG4-RD，不典型的RDD和IgG4-RD的形態有交叉，兩者均可有大量淋巴漿細胞浸潤、間質纖維化，2011年《IgG4相關疾病國際研討會的共識》提出，根據不同發生部位，IgG4陽性漿細胞數>10～100個/HPF且IgG4/IgG>40%是除形態特點外診斷的必要標準。(3)富于淋巴漿細胞的腦膜瘤，RDD和腦膜瘤發生部位可一致，臨床和影像學易混淆，該型腦膜瘤伴多量淋巴細胞、漿細胞浸潤，腫瘤細胞胞質淡染且S-100蛋白陽性，與RDD鑒別困難，但前者有腦膜瘤特征性的漩渦狀結構，免疫組化標記EMA陽性。(4)黃色瘤性病變：為多種病變的統稱，共同特點示含有明顯的泡沫樣、含有脂質的巨噬細胞成分，胞質內可吞噬紅細胞及淋巴細胞，與RDD的伸入現象類似，免疫組化標記CD68陽性，CD1α、S-100蛋白均陰性。

有研究提出RDD的組織細胞Cyclin D1陽性[8]，其表達在鑒別其他組織細胞增生性疾病有一定價值，本組2例組織細胞核Cyclin D1陽性，但是否存在遺傳學證據需要進一步分析。因此，Cyclin D1在RDD診斷中的作用仍需更多病例積累。

綜上所述，手術完整切除病變是RDD的首選治療方案，預后良好，部分病例有侵襲性并可復發，本組患者在手術后短期內復發，可能與病變的侵襲性、具有IgG4-RD的特征(IgG4陽性漿細胞數量增多和閉塞性血管炎)或手術切除不完整有關。目前，對術后是否輔以放療或激素治療的爭議較大。