Peutz-Jeghers綜合征伴子宮頸微偏性腺癌及卵巢環狀小管性索腫瘤1例

趙 潔，田 芳，王玥元，張登才

患者女性，43歲，經期延長3年，下腹疼痛1個月，于2018年8月入院。體檢：患者嘴唇、四肢可見散在黑斑。子宮頸輕度糜爛，觸血陽性。患者分別于2004、2008、2016年就診于當地醫院，均診斷為結腸息肉，行開腹腸息肉切除術3次。家族史：父親因骨肉瘤去世，母親因心臟病去世，兄弟姐妹體健。

子宮頸細胞涂片：非典型腺細胞，不能明確意義。HPV-DNA檢測陰性。子宮頸活檢：送檢體積0.8 cm×0.5 cm×0.2 cm的黏液樣碎組織一堆。鏡檢：大量黏液中見少許子宮頸管組織，腺體內襯單層高柱狀上皮，細胞核形態溫和，核仁明顯，位于上皮細胞基底部，核分裂象罕見。腺體形狀欠規整，排列雜亂無章，大小相差懸殊，部分成囊性，胞質有豐富的黏液。子宮頸活檢病理診斷：子宮頸腺癌，多考慮微偏腺癌。

腹部CT示子宮前位，大小5.2 cm×4.5 cm×3.4 cm，子宮肌壁內未見異常信號影，子宮腔正常大小，內膜略厚，約0.8 cm，其內信號欠均勻，結合帶連續。子宮頸正常大小，內可見多發類圓形長T1長T2信號影，最大0.6 cm×0.8 cm。雙側附件區未見異常信號影。全麻下行廣泛性子宮+雙側附件+雙側盆腔淋巴結+闌尾切除術，術后組織送病理檢查。

病理檢查眼觀：子宮體未見異常，子宮頸大小2 cm×2 cm×1.4 cm，子宮頸觸之質硬，切面灰黃色，未見明顯腫物，外口輕度糜爛。右側卵巢大小3 cm×1.6 cm×1.5 cm，切面見一直徑0.8 cm囊腔，內容清亮液，內壁光滑，壁厚0.1 cm，局灶切面見鈣化灶。闌尾：長7 cm，管腔直徑0.5 cm，剖開見少許糞石及黏液，其余未見異常。鏡檢：子宮頸管中出現分支狀的腺體，細胞形態溫和，細胞核位于基底部，核分裂象罕見，可見成角外翻的腺體，腺體大小懸殊、排列雜亂無章，成角外翻腺體周圍可見促結締組織增生性間質反應(圖1)。右側卵巢腫瘤細胞表現為界限分明的卵圓形上皮島，上皮島由環狀或實心小管構成，上皮島間為纖維性卵巢間質，間質局部玻璃樣變(圖2)，小管上皮細胞胞質豐富，淡染，可見核溝，未見明顯核分裂象，部分區域鈣化。闌尾黏膜肌層完整，腔內形成黏液湖，湖內見腫瘤細胞為高柱狀，胞質透亮，細胞分化較好，瘤體僅位于一個低倍視野(6.5 mm)。當地醫院會診送檢病理切片，為結腸管狀腺瘤，鏡下上皮高柱狀，呈腺管狀結構排列，腺管間為固有膜間質所分隔，核輕度異型性(圖3)。免疫組化染色示子宮頸p53、Villin、CEA、CA125、CK7、MUC6均陽性(圖4)，特殊染色示AB-PAS雙染腫瘤組織呈紅色，EP、PR、vimentin、CK20、CDX2、BCL-2和p16均陰性，Ki-67增殖指數為40%。右側卵巢CKpan、CD99、α-inhibin均陽性，ER、PR、p16、CgA和NSE均陰性，Ki-67增殖指數<5%。

圖1 成角外翻腺體周圍可見促結締組織增生性間質反應 圖2 腫瘤細胞表現為界限分明的卵圓形上皮島，上皮島由環狀或實心小管構成，上皮島間為纖維性卵巢間質，間質局部玻璃樣變 圖3 結腸多發性息肉：鏡下上皮呈高柱狀，呈腺管狀結構排列，腺管間為固有膜間質所分隔，核輕度異型 圖4 腫瘤細胞中MUC6陽性，在增生的子宮頸腺體中陰性，EnVision法

病理診斷：Peutz-Jeghers綜合征(Peutz-Jeghers syndrome, PJS)伴子宮頸微偏腺癌，右側卵巢環狀小管性索腫瘤及闌尾黏液性腺瘤。

討論PJS合并子宮頸微偏腺癌和卵巢環狀小管性索腫瘤及闌尾黏液性腺瘤罕見。PJS又稱色素沉著息肉綜合征，有一半患者有典型的家族史，主要表現為面部、口唇周圍、黏膜的色素沉著并伴胃腸道多發性息肉，病理上為錯構瘤。息肉則發生于胃到直腸任何部位，具高度腫瘤易感性，是一種罕見的常染色體顯性遺傳病。PJS患者在年輕時常死于惡性腫瘤，而且一些罕見的惡性腫瘤常發生于該患者群，常繼發惡性腫瘤，結直腸癌最多見，其次是小腸癌、胃癌、子宮頸癌、胰腺癌、骨肉瘤、膽管癌等(均屬PJS腫瘤譜)，其發病機制至今尚未明確[1-5]。Spigelman等[6]報道黑斑息肉綜合征在實際工作中，若合并皮膚黏膜色素沉著，并見胃腸道多發性息肉，病理上為錯構瘤，即可確診該病。有人認為PJS是一種腫瘤易感綜合征，發現該病存在腫瘤抑制基因，被命名為STK11，并認為該基因的突變可導致多種腫瘤發生。在女性患者常伴子宮頸微偏性腺癌、環狀小管卵巢性索腫瘤、乳腺癌。

子宮頸微偏腺癌又稱惡性腺瘤(adenoma malignum, AM)，是一類少見的腺癌[7-8]，約占子宮頸腺癌的1%，臨床表現為異常陰道流血，子宮頸細胞涂片及多次子宮頸活檢，可為陰性。臨床常常誤診，本例患者子宮頸細胞涂片查見非典型腺細胞，繼而子宮頸活檢發現為黏液腺癌，由于活檢取材局限，結合腹部CT，多考慮微偏腺癌。鏡下見大部分區域腫瘤分化極好，與正常子宮頸腺體幾乎沒有區別，部分腺體成角外翻，大小相差懸殊，成角外翻腺體周圍可見促結締組織增生性間質反應，病變腺體常超出正常腺體范圍并且出現在深部血管及神經周圍，甚至侵犯血管及神經。子宮頸微偏腺癌的鑒別診斷包括非腫瘤性腺體延伸超過子宮頸表面下方7 mm的幾種病變：子宮頸隧道樣腺叢、深部Nabothian囊腫、子宮頸壁的子宮頸管內膜異位和中腎管增生。但是這些非腫瘤性病變腺體大小通常比子宮頸微偏腺癌更一致，無子宮頸微偏腺癌所特有的奇異形分支狀和不規則外翻腺體，良性病變也缺乏促纖維結締組織增生性間質反應[9]。免疫表型：腫瘤細胞ER、PR陰性，CEA、Ki-67、p53陽性或強陽性，在正常子宮頸腺體或良性增生的腺上皮中均陰性或弱陽性；目前公認其與高危型HPV感染無關，其免疫組化標記p16常為陰性；子宮頸微偏腺癌在WHO(2014)女性生殖分類中屬于超高分化的胃型黏液腺癌，因此免疫組化標記MUC6及HIK1083(胃幽門腺黏液標記)陽性；特殊染色示腫瘤細胞含有中性黏液，即AB-PAS染色呈紅色，而正常及增生的子宮頸腺體含有酸性黏液或混合有中性黏液，即AB-PAS染色呈藍色或紫紅色。

卵巢環狀小管狀性索瘤首先由Scully于1970年描述，屬于罕見的功能性腫瘤[10-12]。根據其臨床及病理特點可分為兩類：(1)患者多數伴PJS綜合征，該病占卵巢環狀小管狀性囊瘤的1/3，任何年齡均可發病，平均27歲，約40%的患者月經不規律。所有與PJS綜合征相關的卵巢環狀小管狀性索瘤均呈良性病程，病灶一般為雙側性和多灶性，偶見明顯的鈣化灶。本例是單側性病變，且病灶肉眼可見，最大徑為0.8 cm，鈣化灶明顯。另一側卵巢全部取材后未見異常。文獻報道，這種情況屬于錯構性腫瘤，并非真正的腫瘤。(2)患者不伴PJS綜合征，此種病例腫瘤體積較大，單側性病灶更為多見，腫瘤多灶性和鈣化比較少見。

綜上所述，PJS綜合征臨床少見，了解其臨床表現及早期病史具有重要性，通過臨床、病理學、影像學等多學科檢查可早期診斷，對該病可能引發的惡性腫瘤及并發癥的出現進行早期隨訪、復查及干預，提高患者生存質量，降低病死率。