加味川芎平喘合劑治療痰瘀阻肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并肺動脈高壓臨床觀察※

范春香 陳寶瑾 陳斌賓 都樂亦

(上海市浦東新區浦南醫院中醫科，上海 200125)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)在全球范圍內發病率及病死率均日趨增高，全世界死因排名第4名[1]。COPD導致死亡的原因與肺動脈高壓關系密切。因此，肺動脈高壓早期進行有效干預，將直接影響患者病情進展及預后，并在糾正患者右心功能同時改善生活質量。有報道指出，COPD血管增生和重構等伴隨著肺動脈高壓發生的進程，而Rho關聯含卷曲螺旋蛋白激酶1(ROCK1)在此過程中可能發揮重要作用[2]。2014-10—2016-01，我們應用加味川芎平喘合劑治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)合并肺動脈高壓40例，并與西醫常規治療40例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫診斷參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[3]中AECOPD的診斷標準，肺功能分級[3]為Ⅱ～Ⅲ級；肺動脈高壓診斷參照《肺動脈高壓篩查診斷與治療專家共識》[4]。中醫診斷參照《中醫內科學》[5]中肺脹的診斷標準，辨證為痰瘀阻肺型[6]：咳嗽，氣促，氣急，紫紺，痰多或痰中帶血，胸悶或胸痛，舌淡紫或紫黯，或有瘀斑，苔膩，脈弦澀或弦滑。

1.1.2 納入標準 符合以上中醫、西醫診斷標準及辨證標準；年齡40～80歲；男女不限；未參加其他臨床試驗；本研究經上海市浦東新區公利醫院醫學倫理委員會審批通過，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 COPD穩定期患者；原發性肺動脈高壓或COPD以外疾病所致的各種繼發性肺動脈高壓患者；限制性疾病如肺癌、脊柱和胸廓病變、肺血管病變等導致的COPD引發肺動脈高壓者；伴嚴重心、肝、腎等原發性基礎疾病者；妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 一般資料 全部80例均為上海市浦東新區公利醫院呼吸科(47例)、中醫科(33例)住院患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組40例，男30例，女10例；年齡40～80歲，平均(69.78±8.45)歲；病程3～42年，平均(25.93±5.88)年；急性期病程2～8 d，平均(4.58±1.41) d。對照組40例，男26例，女14例；年齡40～80歲，平均(69.18±8.22)歲；病程2～41年，平均(24.45±7.49)年；急性期病程2～8 d，平均(4.78±1.73)d。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫常規治療。持續低流量吸氧2～3 L/min。注射用頭孢他啶(昆明積大制藥股份有限公司，國藥準字H53020507)2.0 g，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，每日2次靜脈滴注；左氧氟沙星氯化鈉注射液[第一三共制藥(北京)有限公司，國藥準字H20103722]100 mL，每日2次靜脈滴注；多索茶堿葡萄糖注射液(山東齊都藥業有限公司，國藥準字H20030619)0.3 g，每日1次靜脈滴注；注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(Pfizer Manufacturing Belgium NV，注冊證號H20170197)40 mg，每日1次靜脈滴注，治療3 d后改為甲潑尼龍片(Pfizer Italia Srl，注冊證號H20150245)8 mg，每日2次，口服3 d，再減量至8 mg，每日1次，口服3 d；鹽酸氨溴索注射液(上海勃林格殷格翰藥業有限公司，國藥準字J20140032)90 mg，加入0.9%氯化鈉注射液20 mL，每日2次靜脈推注。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上應用加味川芎平喘合劑。藥物組成：川芎12 g，赤芍18 g，白芍18 g，當歸9 g，丹參9 g，黃荊子9 g，胡頹子葉18 g，細辛5 g，辛夷5 g，水蛭6 g，桃仁12 g，生甘草6 g。由上海市浦東新區公利醫院中藥房代煎，日1劑，取汁400 mL，分2袋，每日早、晚飯后各服1袋。

1.3.3 療程 2組均治療14 d。

1.4 觀察指標及方法 ①依據中醫量化分級標準[5]制訂中醫證候評分表，觀察2組治療前后中醫證候評分，包括咳嗽、咯痰、喘息、胸悶、氣短、乏力、紫紺，按無、輕、中、重程度分別記0、1、2、3分。②應用四維彩色多普勒超聲診斷儀[iU22型，美國通用電氣(GE)公司]檢測2組治療前后肺動脈壓(1 mmHg≈0.133 kPa)。③抽取患者空腹肘靜脈血8～10 mL，充分搖勻后常溫放置約1 h，離心分離血清，置-80 ℃冰箱保存備用。應用全自動酶標分析儀(Multiskan MK3型，芬蘭ThermoElectron Corporation公司)，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定ROCK1，試劑盒購自舜冉(上海)生物科技有限公司。

1.5 療效標準 臨床控制：癥狀、體征消失或基本消失，中醫證候評分降低≥95%；顯效：癥狀、體征明顯改善，70%≤中醫證候評分降低<95%；有效：癥狀、體征好轉，30%≤中醫證候評分降低<70%；無效：癥狀、體征無改善或加重，中醫證候評分降低<30%[5]。以臨床控制+顯效+有效統計總有效。

2 結 果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

與對照組比較，*P>0.05

由表1可見，2組總有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)，2組療效相當。

2.2 2組治療前后中醫證候評分比較 見表2。

表2 2組治療前后中醫證候評分比較 分，

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見，治療后2組各項中醫證候評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.3 2組治療前后肺動脈壓、血清ROCK1水平比較 見表3。

治療組(n=40)治療前治療后對照組(n=40)治療前治療后肺動脈壓(mmHg)49.43±8.4041.48±7.93?△49.55±8.4846.63±10.11?ROCK1(pmol/L)39.72±8.6024.88±6.17?△40.02±9.4730.00±8.54?

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表3可見，2組治療后肺動脈壓、血清ROCK1水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

3 討 論

COPD發病率逐年升高，死亡原因與合并肺動脈高壓關系密切。肺動脈高壓主要特征為肺血管阻力增加和肺血管壓力持續升高，最終結局是右心功能衰竭和過早死亡[7]。已有大量研究認為，AECOPD患者往往都合并肺動脈高壓[8]，肺動脈高壓的發生可致患者病死率增加[9]，其5年生存率大約為10%[10]，且為影響預后的獨立危險因素，使患者運動耐力下降，生活質量降低。AECOPD所致肺動脈高壓，是在長期慢性持續缺氧及炎癥等多因素共同作用下發生的，其發病過程有多種機制參與，目前尚不完全清楚。

中醫學認為，AECOPD及相關肺動脈高壓屬肺脹范疇，多為本虛標實之證。肺臟本虛，日久累及脾、腎、心等臟共同虧虛為其本虛；若遇外邪引動宿疾，則致病情急性加重，以標實為主，痰濁、瘀血為主要病理因素，且兩者互為因果，互相轉化，既是病理產物，又是致病因素，因此痰瘀阻肺是AECOPD的基本病機。川芎平喘合劑由上海市名中醫、上海中醫藥大學附屬龍華醫院肺病科邵長榮教授開發研制，加味川芎平喘合劑由川芎平喘合劑加水蛭、桃仁而成，全方針對痰瘀互結病機，治則以祛痰、活血為主。方中川芎性溫味辛，入肝、膽、心經，為君藥，歷來有“血中之氣藥”之稱，在活血同時又可行氣，《本草匯言》云“川芎，上行頭目，下調經水，中開郁結，血中氣藥也”。赤芍、丹參、當歸、白芍為臣藥，活血化瘀，使瘀去新生，以助君藥之功。辛夷、細辛溫肺化飲，胡頹子葉、黃荊子祛痰止咳平喘，同為佐藥。甘草調和諸藥，為使。全方共奏活血祛痰平喘之功，標本同治。另入水蛭、桃仁，水蛭味苦、咸，性平，入肝經，有破血逐瘀、通經消癥之功，其始載于《神農本草經》“主逐惡血、瘀血、月閉，破血癥積聚，無子，利水道”；桃仁活血祛瘀，潤腸通便，止咳平喘。全方在祛痰止咳平喘基礎上，更側重活血化瘀。

近年來，對ROCK信號通路認識不斷深入，為AECOPD合并肺動脈高壓研究提供了新思路和切入點。ROCK1為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員之一，作為Rho下游靶效應分子，其功能可在多種炎癥介質和細胞因子受體后耦聯機制的活化下激活。有研究表明，缺氧可引起Rho/ROCK信號通路活化[11]，而活化的ROCK可發生一系列活動[12]，同時ROCK還可通過影響內皮素、血管內皮生長因子(VEGF)等表達，加重血管功能紊亂，最終導致血管平滑肌增生、肥厚[13]，從而導致肺動脈高壓發生。Rho/ROCK信號傳導通路可通過介導細胞的多種功能參與肺動脈高壓的發生、發展過程。因此，ROCK可能成為治療AECOPD合并肺動脈高壓的新靶點。本研究結果表明，2組治療后ROCK1水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。提示加味川芎平喘合劑發揮作用的機制可能與降低患者ROCK1水平、改善血管內皮收縮與重構功能有關。

目前，右心導管檢查仍是肺功脈高壓最確切的診斷標準，但檢查費用較貴且為有創性，不能避免發生并發癥，故常規篩查肺動脈高壓有一定難度。超聲心動圖是篩查肺動脈高壓最重要的無創性檢查方法[14]，具有無創、便捷、可重復性較好的特點。超聲心動圖擬診肺動脈高壓的標準為≥40 mmHg[15]，患者運動時肺動脈平均壓>30 mmHg亦可診斷。本研究結果顯示，2組治療后肺動脈壓均下降(P<0.05)，且治療組下降更明顯(P<0.05)。可見加味川芎平喘合劑聯合西醫常規治療降低肺動脈壓療效優于單純西醫常規治療，在改善預后、延緩病情進程及提高患者生活質量方面有一定優勢。同時發現，2組總有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)，2組短期療效相當，但在降低患者中醫證候評分方面治療組優于對照組(P<0.05)，提示加味川芎平喘合劑對改善AECOPD患者中醫癥狀更有優勢。

綜上所述，加味川芎平喘合劑治療痰瘀阻肺型AECOPD合并肺動脈高壓，可改善患者中醫證候，降低肺動脈壓，其機制可能與降低血清ROCK1水平、改善血管內皮收縮及重構功能有關。