扶肺固腎膏聯合西醫常規治療肺腎兩虛型慢性阻塞性肺疾病穩定期臨床療效及對患者免疫功能的影響※

賴慶來 梁愛武 楊紅梅 廖海菲 梁青蓮 馮玉青 姚 梅 黃小玉 何妙儀

(廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院呼吸內科，廣西 南寧 530011)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)是一種以慢性氣道炎癥為主要特點的疾病，其特征為氣道氣流持續性受限[1-2]。引發COPD的病因比較復雜，吸入空氣中污染氣體及有害顆粒刺激導致氣道出現異常炎性反應是主要原因。由于COPD發生率、死亡率均較高，并且治療難度大，預后較差，給許多家庭帶來極大的經濟負擔，同時也給社會帶來壓力。COPD患病率隨著年齡增長而逐漸升高,據相關研究統計，65歲以上人群患COPD的風險是40歲以下人群的5倍左右[3]。最新的流行病學數據顯示，COPD的全球患病率約為11.7%[4]。然而，目前COPD的發病機制不是很確切，仍需進一步研究。隨著現代分子免疫學研究的發展,免疫分子及免疫細胞在COPD氣道慢性炎癥和氣道重塑中的作用越來越受到重視。臨床觀察到，COPD穩定期患者仍會存在有不同程度的氣喘、氣促、胸悶、咳嗽、咯痰等癥狀,這些癥狀也極大地影響著患者生活質量。有研究提示，提高COPD患者免疫功能可減輕臨床癥狀和減少每年發作次數，穩定病情和控制病情進一步發展[5]。吸入支氣管擴張劑、糖皮質激素以及兩者的復合制劑，抗感染、止咳化痰等是目前現代醫學治療COPD的主要方法，有一定的效果，但不能有效阻止病情進行性發展[6]，仍缺少較有效的治療方法。積極探尋COPD有效的治療方法成為目前臨床亟需解決的問題[7]。近年來,中醫藥在防治COPD方面的研究取得了較大成就。中醫藥治療COPD不是針對某一指標,而是通過不同的靶點及途徑進行整體調控[8-10]。2017-01—2018-06，我們采用扶肺固腎膏聯合西醫常規治療肺腎兩虛型COPD穩定期40例，并與西醫常規治療40例對照，觀察臨床療效及對免疫功能的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部80例均為廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院呼吸內科住院(60例)及門診(20例)肺腎兩虛型COPD穩定期患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組40例，男28例，女12例；年齡48～80歲，平均(68.15±6.15)歲；病程5～29年，平均(12.81±9.51)年；肺功能分級[11]：Ⅲ級27例，Ⅳ級13例。對照組40例，男29例，女11例；年齡49～80歲，平均(68.55±7.35)歲；病程4～28年，平均(12.58±8.76)年；肺功能分級：Ⅲ級26例，Ⅳ級14例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫診斷參照中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[11]確診。中醫診斷參照中華中醫藥學會內科分會肺系病專業委員會制訂的《慢性阻塞性肺疾病中醫診療指南(2011版)》[12]，辨證為肺腎兩虛型。

1.2.2 納入標準 ①符合以上中、西醫診斷標準，肺功能屬于Ⅲ級和Ⅳ級(重度和極重度);②年齡40～80歲;③患者知情同意，并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 ①合并有肺結核、支氣管哮喘、肺腫瘤、肺部炎癥、支氣管擴張、肺纖維化等其他相關肺部原發性疾病；②伴有其他系統比較嚴重的疾病或者并發癥，如心腦血管系統、神經系統、造血系統、泌尿系統、免疫系統、內分泌系統、消化系統等疾病；③合并有心、肝、腎功能不全者；④近1個月內參加過其他臨床試驗者，或者近3個月使用全身性免疫抑制劑者；⑤近1個月出現病情急性加重發作者；⑥精神疾病患者；⑦對中藥或西藥過敏，或不愿意服用中藥者；⑧不愿意接受臨床觀察者。

1.2.4 剔除、脫落和中止標準 ①入選后不符合入選標準者；②納入后沒有按要求規律服中藥及使用西藥者；③主動提出退出者；④病情加重或急性發作，需要轉入重癥監護治療者；⑤出現嚴重并發癥及嚴重不良反應者；⑥治療過程中自然脫落、失訪或死亡者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予沙美特羅替卡松粉吸入劑(Glaxo wellcome production，進口藥品注冊證號H20150325)50 μg吸入治療，日2次。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加用扶肺固腎膏治療。藥物組成：炙黃芪20 g，黨參20 g，茯苓15 g，炒白術10 g，炙甘草5 g，陳皮10 g，法半夏10 g，熟地黃15 g，山茱萸9 g，澤瀉10 g，牡丹皮10 g，五味子10 g，補骨脂10 g，桃仁10 g，丹參10 g，沉香5 g，紫蘇子10 g，浙貝母15 g，膽南星10 g，磁石(先煎)20 g，生牡蠣(先煎)30 g，杏仁15 g，紫菀15 g。輔料均為木糖醇。中藥均由我院中藥房提供，中藥膏方制劑室制作并批量生產，將7劑中藥做成膏方300 g，用膏方瓶裝，冰箱保存，每次服用20 g，飯后溫開水沖服，每日2次。服藥期間，禁止食用辛辣、生冷、油膩食物。治療期間患者需每個月返院復診1次。如服藥期間出現急性發作或其他不適，應隨時就診。

1.3.3 療程 2組均治療3個月后統計療效。

1.4 觀察指標 觀察2組治療前后COPD評估測試量表(CAT)評分，第1 s用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%)，血清免疫球蛋白A(IgA)、IgM、IgG，血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及痰分泌性免疫球蛋白A(sIgA)情況。CAT評分：分值為0～40分，分為輕度影響(0～10分)、中度影響(11～20分)、重度影響(21～30分)和極重度影響(31～40分)[13]。采用肺功能儀(德國JAEGER)公司檢測FEV1%。采用美國貝克曼庫爾特公司流式細胞儀測定血清T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)。采用免疫散射比濁法檢測血清IgA、IgM、IgG，試劑盒購自中生北控生物科技股份有限公司。痰sIgA含量采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測，試劑盒購自蘇州卡爾文生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒操作說明進行。

1.5 療效標準 臨床控制：主要癥狀和體征消失或大部分消失，證候積分減少≥95%；顯效：主要癥狀和體征明顯好轉，證候積分減少≥70%，<95%；有效：主要癥狀和體征僅部分好轉，證候積分減少≥30%，<70%；無效：主要癥狀和體征均未好轉或加重，證候積分減少不足30%[14]。

2 結 果

2.1 2組病例剔除、脫落情況 治療組中有1例因不按要求服用中藥，剔除。對照組有1例因隨家屬到外地居住，未按要求及時回院復診，脫落。最終納入統計分析的病例為治療組39例，對照組39例。

2.2 2組臨床療效比較 見表1。

表1 2組臨床療效比較 例

與對照組比較，*P<0.05

由表1可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05),治療組療效優于對照組。

2.3 2組治療前后CAT評分及FEV1%比較 見表2。

治療組(n=39)治療前治療后對照組(n=39)治療前治療后CAT評分(分)17.13±4.5511.16±4.55?△18.63±4.8313.55±3.87?FEV1%(%)38.45±3.8541.07±8.0638.36±4.0740.48±9.07

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見，治療后2組CAT評分均降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)；治療后2組FEV1%與本組治療前及組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.4 2組治療前后血清IgA、IgM、IgG及痰sIgA水平比較 見表3。

治療組(n=39)治療前治療后對照組(n=39)治療前治療后IgA1.58±0.311.85±0.24?△1.54±0.351.57±0.33IgM1.33±0.251.78±0.36?△1.38±0.321.41±0.31IgG9.48±0.4110.37±0.58?△9.24±0.349.35±0.37痰sIgA(μg/mL)0.302±0.0170.512±0.028?△0.303±0.0140.328±0.016

與本組治療前比較，*P<0.05;與對照組治療后比較, △P<0.05

由表3可見，治療后治療組血清IgA、IgM、IgG及痰sIgA水平均升高(P<0.05)。治療后治療組血清IgA、IgM、IgG及痰sIgA水平均高于對照組(P<0.05)。對照組治療前后血清IgA、IgM、IgG及痰sIgA水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.5 2組治療前后血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較 見表4。

治療組(n=39)治療前治療后對照組(n=39)治療前治療后CD3+0.51±0.090.59±0.10?△0.48±0.080.49±0.09CD4+0.30±0.050.35±0.04?△0.30±0.050.32±0.04CD8+0.26±0.020.20±0.02?△0.26±0.030.24±0.02CD4+/CD8+1.23±0.311.95±0.43?△1.18±0.281.23±0.25

與本組治療前比較，*P<0.05;與對照組治療后比較,△P<0.05

由表4可見，治療后治療組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均升高(P<0.05)，血清CD8+降低(P<0.05)，且治療后治療組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組(P<0.05)，血清CD8+低于對照組(P<0.05)。對照組治療前后血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

COPD是臨床常見的慢性呼吸系統疾病,目前確切發病原因及發病機制尚未完全明確，治療主要以對癥治療為主，但不能有效阻止病情的進行性發展。提高患者免疫功能可減輕臨床癥狀和減少患者每年發作的次數，控制病情進一步發展。

COPD屬中醫學“肺脹”“喘證”“咳嗽”等范疇[15-17]。COPD早期階段主要為肺臟感受外邪侵襲,導致肺失宣發和肅降，隨著病情的發展，最終導致肺、脾、腎三臟虧虛為本，痰濁瘀血內阻為標，肺腎兩虛是穩定期常見證型[18-19]。腎為氣之根，肺為氣之主，長期喘咳日久不愈，傷及肺腎之氣，肺腎之氣虛弱則水津不能被正常輸布而生痰飲；肺朝百脈，可助心行血，肺氣虛則致血瘀氣滯，加重痰、氣阻塞胸中。故肺腎兩虛型COPD穩定期治以補益肺腎為主，輔以化痰、祛濕、活血、化瘀等方法，達到肺腎同治，扶正祛邪。

扶肺固腎膏由補肺湯、四君子湯、六味地黃湯、二陳湯加活血祛瘀藥化裁而成[20-21]。方中炙黃芪、黨參補益肺脾之氣；熟地黃補益腎陰；山茱萸補益肝腎；補骨脂補腎中陽氣,與熟地黃配伍，共補腎陰和腎陽；五味子補肺氣，滋腎陰；紫菀、紫蘇子、杏仁與補肺腎藥物合用，增強止咳平喘、降氣化痰的功效；炒白術、茯苓、法半夏、陳皮、膽南星、浙貝母理氣化痰，健脾；桃仁、牡丹皮、丹參活血祛瘀；沉香、磁石、牡蠣納氣平喘；炙甘草調和諸藥。諸藥合用，共奏補益肺腎、止咳化痰平喘、活血化瘀之功。現代藥理研究表明，熟地黃具有調節免疫作用[22]；山茱萸具有抗炎、免疫調節、抗氧化作用[23]；黃芪具有抗氧化、提高機體免疫功能作用, 并能有效減輕氧化應激造成的肺部損傷[24]；黨參具有提高機體免疫功能及抗菌、抗炎作用,并能改善肺部通氣功能[25]；補骨脂具有調節免疫、抗炎等多種功效[26]；桃仁能增強機體免疫力[27]；五味子能抑制肺部氧化應激反應, 減輕炎性損傷[28]；白術具有抗炎，抗腫瘤等作用[29]。本研究結果表明，治療組臨床療效優于對照組(P<0.05)，提示在西醫常規治療基礎上加用扶肺固腎膏治療COPD穩定期療效比單純西醫常規明顯。

CAT評分是評估COPD患者臨床和健康狀況的項目之一[30]，有助于幫助和識別COPD患者急性加重的風險和病情的嚴重程度,從而進行預防和治療[31]。本研究結果表明，治療后治療組CAT評分低于對照組(P<0.05)，提示在西醫常規治療基礎上加服扶肺固腎膏能進一步改善患者臨床癥狀,尤其是減輕咳嗽及喘息等不適，提高患者生活質量。

近年來，COPD與機體免疫功能的關系研究備受關注。研究發現，COPD患者的免疫功能受到不同程度損害，導致患者抵抗力下降，從而引起病原微生物入侵而誘發本病發作，免疫功能下降又進一步導致疾病遷延難愈[32]。病原微生物通過分泌的代謝產物以及COPD患者因肺功能下降導致長期缺氧而影響細胞的正常代謝，進一步引起T淋巴細胞亞群發生紊亂[33]。T淋巴細胞作為免疫系統重要的組成部分，其動態平衡是衡量機體免疫功能是否平衡的重要指標[34]。相關研究表明，COPD患者氣道和肺組織中巨噬細胞、白細胞、中性粒細胞明顯增多,CD3+、CD4+T淋巴細胞水平下降，CD8+T淋巴細胞水平升高[35]。說明COPD患者發病與機體免疫功能密切相關。研究表明，Ig能增強機體的體液免疫功能，COPD患者血清中IgA、IgG、IgM水平明顯降低，易發生呼吸道感染[36]。相關研究表明,呼吸道黏膜sIgA含量降低是導致呼吸道感染的重要發病條件,并且可導致上呼吸道感染反復發作，遷延不愈。sIgA具有抑制病原體對黏膜上皮細胞的黏附、中和病毒和毒素、免疫排斥、促進天然抗菌因子等作用。COPD患者小氣道sIgA含量減少,導致上皮細胞形態出現異常,從而使細菌更容易穿透上皮屏障,激活核轉錄因子κB(NF-κB),刺激巨噬細胞、中性粒細胞向氣道募集，導致炎癥持續并引起氣道纖維化[37]。COPD患者病情越嚴重，其肺功能也越差,肺功能差的程度與sIgA水平低有著密切聯系,易發生反復肺部感染,加重肺功能損害[38]。本研究結果表明,治療后治療組血清IgA、IgM、IgG及痰sIgA水平均升高(P<0.05)，且均高于對照組(P<0.05)；治療后治療組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、痰sIgA水平均升高(P<0.05)，血清CD8+降低(P<0.05)，治療后治療組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組(P<0.05)，血清CD8+低于對照組(P<0.05)，說明加服扶肺固腎膏能提高肺腎兩虛型COPD穩定期患者的免疫功能。

綜上所述,在西醫常規治療基礎上加用扶肺固腎膏治療肺腎兩虛型COPD穩定期療效確切，能改善生活質量，提高免疫功能，安全性較好，體現了中醫與現代醫學相結合治療的優勢。由于本研究存在一些局限性，以后將進一步開展和設計多中心、單盲、前瞻性的隨機對照試驗，同時對其相關分子治療機制開展基礎動物和細胞實驗研究。