中醫體質可調論應用于卵巢癌防治的探索性研究
——基于34例卵巢癌患者體質類型與糖類抗原CA199、CA125的相關性分析*

沈 影 ，韓鳳娟 ，2

（1.黑龍江中醫藥大學，哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院婦科，哈爾濱 150040）

卵巢癌是當前極其嚴重的婦科生殖系統惡性腫瘤之一，嚴重威脅到女性的健康與生命。隨著“中醫體質學”被提出，近年來，基于中醫體質學和中醫“治未病”思想探討中醫體質與卵巢癌發病關系的研究逐漸增多，并取得了一定的成果。然而，目前基于中醫體質學的卵巢癌發病研究情況，主要是研究某種特定的偏頗體質與卵巢癌發病存在相關性，而如何將中醫體質可調論應用于卵巢癌發病的防治，卻尚未獲得深入的分析。

1 文獻綜述與研究猜想

1.1 中醫體質及其卵巢癌的相關性研究 中醫體質學認為，體質是指在先天稟賦和后天獲得的基礎上所形成的形態結構、生理機能和心理狀態方面綜合的、相對穩定的固有特質，這種特質反映在生命過程中的某些形態特征和生理特性方面，對自然、社會環境的適應能力和對疾病的抵抗能力方面，以及發病過程中對某些致病因素的易罹性和病理過程中疾病發展的傾向性等方面[1]。而“體質可分論”“體病相關論”和“體質可調論”則是中醫體質學的3個關鍵科學問題，構建了中醫體質研究的總體框架[2]。

根據體質可分論，中醫體質分為平和質、氣虛質、陽虛質、陰虛質、氣郁質、血瘀質、痰濕質、濕熱質和特稟質9種不同的體質類型，反映出不同人群的個體特征[2]。根據體病相關論，由于遺傳背景差異，不同個體的體質特征與許多特定疾病的產生有密切關系，個體體質的差異性對某些致病因素有著易感性或傾向性，成為某些或某類疾病發生的基礎[2]。在這里，除平和質之外，其余8種體質均屬偏頗體質，而偏頗體質之人，其雖無明確的疾病，但呈現陰陽、氣血、津液相對失衡的亞健康狀態[2]。根據體質可調性，體質的穩定性是相對的，在整個生命過程中會因受到內外環境的各種后天因素影響而發生變化，具有動態可變性[2]。如此一來，就有可能通過藥物或其他相關治療方法糾正機體陰陽、氣血、津液失衡等，調理與干預偏頗體質，降低某種體質對某些或某類疾病發生的易感性[2]。

卵巢癌屬于中醫的“癥瘕”范疇，是一種婦科常見病。當前的中醫體質學研究表明，體質類型為血瘀質、陽虛質、氣虛質、氣郁質以及痰濕質的女性，容易罹患卵巢癌[3-6]。以血瘀質為例，學界認為，血瘀質的女性有血瘀內阻的病理基礎，機體氣血運行存在障礙，從而使得“癥瘕”或“卵巢癌”發生率更高[7]。薛輝[5]在長期的臨床觀察與研究中發現，血瘀質為女性腫瘤發生的易感體質。鐘偉蘭等[6]在研究女性惡性腫瘤患者時，發現患者多表現為血瘀質。謝偉[8]對女性惡性腫瘤進行體質學研究發現，惡性腫瘤組血瘀質所占比例要高于良性腫瘤組。

由以上可見，“體質可分論”與“體病相關論”已經被廣泛應用到卵巢癌的中醫學研究中，而“體質可調論”則較為鮮見。究其原因，當前的文獻主要是分析某種偏頗體質與卵巢癌的相關性，但現實中卻很少會存在僅擁有單一體質的個體。有研究表明，中國的偏頗體質者，往往同時具備2種或2種以上的偏頗體質特征[9-10]。換言之，兼夾體質的普遍存在，使得中醫體質作用于卵巢癌發病的機制變得更加復雜，單純研究體質與卵巢癌發病的相關性，難以對這種機制深入解釋，從而制約了中醫體質可調論在卵巢癌防治應用上的可操作性。

1.2 西醫基于微觀因子的卵巢癌病因假說 盡管卵巢癌的發病率逐年上升，但直至目前，卵巢癌發病的確切原因尚未清楚。對此，西醫學的研究提出了多種假說，如遺傳因素、免疫因素、內分泌因素、激素、腫瘤基因、環境和生活方式等等。

例如，從遺傳因素來說，基于荷蘭北部的1項卵巢癌家族史研究發現，攜帶了乳腺癌易感基因1（BRCA1）和乳腺癌易感基因2（BRCA2）的家族比未攜帶這兩種基因的家族有更高的卵巢癌發病風險[11]。從免疫因素來看，人體免疫功能失調與卵巢癌發病有著密切的聯系，當人體免疫力下降，腫瘤細胞就有機會不斷繁殖生長和轉移[12]。而從激素因素而言，雌激素可以增加卵巢的上皮細胞增殖，從而導致卵巢的癌變[13]。由此可見，諸如基因、分子、細胞以及激素等“微觀因子”，占據了西醫學卵巢癌發病原因假說的主體地位。通過借助現代科研設備，研究者往往通過實驗研究與分析，從這些微觀因子來揭示卵巢癌的發生與發展過程。

然而，盡管通過微觀因子的研究，西醫學能夠對卵巢癌的病因病理作出深入的解釋，但治療手段尚未因此而獲得更為有效的改進，相應的藥物對患者的毒副作用也較為明顯。例如，目前的主要治療方法仍然是外科手術，結合輔助化療、放療以及免疫治療等手段。卵巢癌早期，單純的手術可以奏效，中晚期的卵巢癌則常因對化療藥物的耐藥性而預后較差[14]。近年來針對微觀因子的分子靶向治療雖然開始得到應用，但臨床試驗結果顯示，此類藥物會引起高血壓、血栓以及胃腸穿孔等不良反應[15]。究其原因，是由于卵巢癌的發病機制過于復雜，僅從1種或少數幾種微觀因子進行研究和治療，會存在一定的局限性。

1.3 研究猜想：中醫體質作用于卵巢癌發病的微觀機制 隨著復雜性科學理念逐漸成為科學發展的主流理念，學界與實務界已經逐漸認識到，對于復雜系統，要從整體上把握其功能狀態[16]。西方醫學界提出了要建立“功能整體性醫學”的設想，而中醫體質學正是從整體功能狀態角度揭示疾病在人體內發生、發展和調節控制規律的學科，客觀上架起了中西醫從理論上結合的橋梁[16]。在這樣的背景下，基于現有研究，能否從一個更為綜合的角度，整合中醫體質學與西醫的微觀因子假說來研究卵巢癌發病的病因病理，從而使“中醫體質可調論”得以應用到卵巢癌的防治當中呢？

自從中醫體質學被提出之后，研究人員已經應用生物化學、免疫遺傳學、生物物理學、代謝組學、基因組學、蛋白組學等實驗方法，對中醫體質進行了探索性研究[17]。有學者指出，通過將9種體質放在同一實驗條件下綜合分析，以平和體質為對照組進行全基因表達譜檢測，從脫氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）、蛋白質等不同水平開展研究，是可以揭示出中醫體質類型的微觀機制[18]。Wu等[19]通過人類基因組表達譜研究，發現陽虛質、陰虛質和痰濕質具有區別于平和質的獨特基因表達譜。殷玉婷[20]通過對寒熱體質大鼠轉化受體電位陽離子通道亞家族V成員1（TRPV1）通道表達的研究，表明寒、熱體質大鼠大腦皮質中TRPV1通道mRNA、蛋白表達及熱痛閾均存在差異。王麗萍[21]對冠心病血瘀證遺傳特征及其體質影響進行了研究，證明其與體質特征的相關性。

由以上可見，中醫體質作為一種宏觀的人體特質，同樣是以遺傳基因、細胞和分子之類的微觀因子作為生物學基礎。照此推理，如果說某種偏頗體質容易引致卵巢癌，實質上就是某種偏頗體質所依存的“微觀因子”容易導致卵巢癌的發生。鑒于“中醫體質可調論”，可以做出進一步推理，即當嘗試對某種偏頗體質采取相應的干預措施，使其發生有利于健康方向的改變，甚至是治療由這種偏頗體質所引致的卵巢癌，實際上就是通過作用于這種偏頗體質的“微觀因子”，改變其結構或調節其表達，從而實現干預的目的。

中醫體質學方面的研究已經證明特定的偏頗體質更有可能導致女性罹患卵巢癌[3-6]，而中醫體質學與西醫的實驗研究則證實了體質與卵巢癌均以特定的微觀因子及其集合作為存在的客觀基礎[11-13，17-21]。通過前述推理可以看到，將偏頗體質與卵巢癌聯系在一起的，很有可能就是介乎兩者之間的微觀因子。那么，可以猜想，只要能夠證明某種與卵巢癌發病相關的微觀因子和某種與卵巢癌發病相關的偏頗體質存在相關性，就有可能從微觀水平上對中醫體質作用于卵巢癌的機制作出解釋。更重要的是，如果這樣的猜想能被證明，就有可能使得“中醫體質可調論”在卵巢癌發病的防治上具有了可操作性。

基于以上推導，令 MF（Microscopic Factor）表示微觀因子，C（Constitution）表示中醫體質，a 表示微觀因子MF與中醫體質C的相關系數，e表示誤差項，可以建立如下函數關系式：MF=a·C+e。

2 研究設計與統計結果

2.1 研究設計

2.1.1 樣本數據來源 首先，卵巢癌患者作為本文的研究對象，其研究樣本主要收集于2015年3月—9月哈爾濱醫科大學第三附屬醫院婦科病房。其中，樣本的選擇標準如下。

納入標準：1）經病理檢查證實為卵巢癌的卵巢腫瘤患者。2）年齡大于或等于18歲。3）自愿參加本次研究的卵巢癌患者。

排除標準：1）重要臟器有嚴重的功能障礙者。2）腫瘤細胞向中樞神經系統轉移者。3）合并其他腫瘤的患者。

終止或退出標準：1）調查過程中不愿再繼續參與者。2）病歷資料不全者。

卵巢癌的診斷標準：經細胞學、手術或穿刺等病理手段結合超聲等輔助手段確診為卵巢惡性腫瘤。

除卻病歷不全者、中途終止接受調查者以及未能獲得病理分析者，剩余34位患者，符合了統計調查中樣本大于等于30的要求[22]。

其次，對卵巢癌患者體質的數據收集，主要基于《中醫體質分類與判定》中的“中醫體質分類和判定表”，通過對患者采用“結構式訪談”的調查方式進行填表。

再次，對卵巢癌患者微觀因子的數據收集，主要基于醫院關于患者血清標本的檢驗報告單。檢驗所采用的儀器是全自動發光化學免疫分析儀，型號為“Abbott i2000.Roche601”，檢測方法是“化學發光”，獲得癌胚抗原（CA）199和CA125的數值。

最后，對于收集到的數據，用Cni（n=1，2，3…，i=1，2，3…）來表示“中醫體質分類和判定表”中每個體質類型下的問題，每個體質類型下的問題分別有6～8個。例如，C11表示體質類型1中的第1個問題，而C93則表示體質類型9中的第3個問題。其中，Cn（n=1，2，3…）代表不同的體質類型，C1～C9依次是陽虛質（C1）、陰虛質（C2）、氣虛質（C3）、痰濕質（C4）、濕熱質（C5）、血瘀質（C6）、特稟質（C7）、氣郁質（C8）以及平和質（C9）。由于匿名需要，所有的患者統一使用“患者+序號”來表示。

2.1.2 測量模型 對于統計分析所使用到的實際測量模型，文章是基于以下兩方面考慮進行構建：一方面，由于本研究的數據主要來源于臨床觀察，而非實驗室研究，因此，對于作為因變量的微觀因子MF，只能采用CA199和CA125這兩個檢測值作為替代變量，這兩個糖類抗原已經被證明是與卵巢癌高度相關的。另一方面，相對于單一的體質類型，兼夾體質是普遍存在于現實當中的。例如，有調查研究發現，隨著年齡的增加，體質的構成情況亦逐漸變得復雜[23]。還有研究通過進行了數千例乃至上萬例的流行病學調查發現，兩種乃至兩種體質兼夾的情況占據了主要比例[10，23-24]。換言之，樣本中的34位卵巢癌患者很有可能是屬于兼夾體質，而非單一的某種偏頗體質。如果使用9種體質分類作為自變量，很有可能無法深入解釋中醫體質與卵巢癌發病的作用機制。

為此，文章使用體質分類的調查問題Cni而非體質類型Cn作為自變量，然后，分別以兩個糖類抗原CA199和CA125作為替代MF的因變量，由此可到以下兩個測量模型。

其中，ani是Cni的相關系數，e1是測量模型1的誤差項，e2是測量模型2的誤差項，∑aniCni表示所有自變量的和。

2.2 統計方法 本研究使用統計軟件SPSS 23.0進行數據處理。卵巢癌患者的一般資料采用描述統計分析。測量模型1和測量模型2進行多元線性回歸分析，分別以CA199和CA125作為因變量，以體制調查問題為自變量，P＜0.05說明相關系數具有統計學意義。

2.3 統計結果

2.3.1 體質類型的描述統計結果 雖然平和質分數60分以上的患者有3人次，然而，如果要判定中醫體質類型屬于平和質，需要其他體質分數小于30，而要判定中醫體質類型傾向于平和質，則需要其他體質分數小于40。見表1。在這里，平和質的判定條件無法滿足。把34位患者的體質分類情況進行了匯總。見表2。

2.3.2 測量模型的回歸分析結果與模型修正 首先，對于以CA199為因變量的測量模型1，一方面，其調整后的R2為0.999，方差分析的F統計量值為879.420（P=0.025），表明回歸方程的整體擬合程度較好；另一方面，容差分析表明測量模型1存在多重共線性，導致其自變量有一部分的相關系數具有統計學意義（P＜0.05），一部分的相關系數不顯著（P＞0.05），還有一部分被剔除出模型。

其次，對于以CA125為因變量的測量模型2，一方面，調整R2為0.682，其方差分析的F統計量為3.216（P=0.419），表明回歸方程的整體擬合度非常不足。另一方面，測量模型2中各個變量的回歸系數全部不顯著，且容差分析表明其同樣存在多重共線性的問題，有變量被剔除出模型。

最后，由于測量模型2不僅存在多重共線性，而且模型的整體擬合度非常不足，回歸分析后的自變量相關系數全部不顯著，因此，不對測量模型2做進一步的處理。而對于測量模型1，雖然存在多重共線性，但模型本身的整體擬合度很高，并且回歸分析后的一部分自變量相關系數相當顯著，為此，本研究對測量模型1做了進一步的處理，通過剔除導致多重共線性和相關系數不顯著的變量后，形成了修正后的測量模型1，并再次進行了回歸分析，分析結果見表3和表4。

表1 卵巢癌患者的體質類型

表2 34位患者的體質分類情況匯總 人次

表3 修正后測量模型1的方差分析

表4 修正后測量模型1的回歸系數

對于修正后的測量模型1，其調整后的R2為0.819，并由表3可見，其F 統計量為10.327（P＜0.05），因此，模型的整體擬合度是非常高的。而從表4可見，除了常數項外，各個變量在回歸分析后的相關系數均十分顯著。

3 討論

3.1 中醫體質分類的理念與體質兼夾性 有學者指出，中醫體質學原理是基于對人體復雜性存在的合理性解釋之上的，演繹著整體性、系統性、非線性和突變性等復雜性特征。因此，如果忽略了一體中的其他偏頗體質，那么，對于這個整體系統的認識就有可能是不完整的，甚至是錯誤的。

在自然科學中，最為著名的一種模型就是物理學研究中的“質點”，即有質量但不存在體積或形狀的點，用來代替物體而進行物體的運動研究，是一個理想化模型，實際上卻并不存在。自然科學正是借助這種理想化模型之類的分析結構對事物做出了有意義的研究。基于這樣的理想化模型，學者們逐步構建出越來越接近實際的解釋工具，深化了對社會現象或自然現象的解釋。

從這樣的角度來看，文章認為，這9種中醫體質類型就是一個人類體質模型，這樣的模型使得體質分析與研究成為可能，并能夠為之構建理論，乃至將其應用到實際的疾病診斷和治療當中。而兼夾體質，則是在這9種中醫體質類型的研究基礎上，對人體體質現象進行的更貼近于實際的、更符合人體復雜性整體系統的“模型構建”。中醫體質學研究正是需要通過這樣的建構與解構、再建構與再解構過程而獲得發展和完善。

3.2 微觀因子的部分中介效應 雖然現有文獻已經證明特定的中醫體質與卵巢癌發病有相關性，以及特定的微觀因子與卵巢癌發病有相關性，并且也證明了中醫體質是以微觀因子作為存在基礎的[3-6，11-13，17-21]。本文的微觀因子中介機制模型正是以此作為建立依據的。但是，從修正前的測量模型1和測量模型2的回歸分析結果比較來看，CA199可能反映了中醫體質與卵巢癌發病的微觀機制，而CA125對中醫體質與卵巢癌發病之間關系的解釋力則并不顯著。這表明，雖然中醫體質可能是通過特定的微觀因子而與卵巢癌發病產生關聯，但并不能將所有的微觀因子都歸屬到這一解釋鏈條當中。

雖然CA199與CA125只是用來檢測卵巢癌的糖類抗原指標，他們本身并非卵巢癌發病的原因，但他們確實又與卵巢癌發病緊密相關。當把這兩種微觀因子作為因變量時，在文章的研究樣本下，并非兩種微觀因子都與體質問題有顯著的相關性。從而本文的研究僅能說明微觀因子在中醫體質與卵巢癌發病之間的關系中，有可能起到部分中介效應的作用。也就是說，特定的中醫體質，如血瘀質、陽虛質、氣郁質，乃至兼夾體質等，與卵巢癌發病雖然有相關性，但中醫體質很有可能僅是解釋了卵巢癌發病的部分原因，但卵巢癌發病的復雜性卻不一定能夠通過中醫體質而獲得全部解釋。

3.3 體質可調論在卵巢癌防治中的意義 有研究指出，當今醫學模式正在從疾病醫學向健康醫學轉化，強調預測性、預防性、個體化和參與性。這種醫學模式的轉向與中醫的“治未病”思想不謀而合，而中醫體質學及其所建立的體質分類思想則為健康醫學模式找到了新的切入點，這體現在中醫體質學的“體質可調論”上。

然而，正如前文所討論的，單一體質更多的是一種源于中醫對人體進行分析的理念或理想化模型，而兼夾體質才是普遍存在的現實情況?，F有研究發現，許多疾病伴隨著兼夾體質[23-24]。本文的研究也印證了這一點。

正因為如此，本文并沒有以體質類型作為自變量，而是以體質調查問題作為自變量。為了更好地做出說明，這里把修改后的測量模型1的完整表達式呈現如下，其中，E是修正后的測量模型1的誤差項。

修正后的測量模型 1：CA199=-0.748·C17-0.585·C26-0.371·C27-0.473·C36+0.267·C37+0.332·C47-0.613·C52+0.434·C53+0.522·C56-0.265·C61+0.750·C62-0.407·C65+0.289·C71+0.465·C72+0.268·C82+0.660·C85+E。

從修正后的測量模型1及其回歸分析可見，這些體質調查問題與CA199有著顯著的相關關系。假設這個測量模型是在理想的情形下得以建立，即不需要使用臨床檢測指標作為替代變量，并且能夠有著大量的、能夠形成對照組的研究樣本，那么，就可以從模型中獲知中醫體質是如何作用于能夠導致卵巢癌發病的相關微觀因子。更進一步，當嘗試通過對偏頗體質進行調整的時候，實際上就是根據模型中自變量與因變量的相關關系進行有目的的調整，而調整的效果則可以通過檢測因變量的變化來進行評估。

進一步設想，假如：1）能夠找到所有與卵巢癌發病相關且與相應中醫體質相關的微觀因子，然后針對這些微觀因子一一構建起如同修改后的測量模型1那樣的方程式，形成一個中醫體質與卵巢癌發病的微觀因子中介機制方程組。2）在中醫體質量表的基礎上，尋找到所有與卵巢癌發病相關且有相應微觀因子的中醫體質調查問題集，進一步通過因子分析、主成分分析或聚類分析，構建出一個卵巢癌發病的中醫體質類型集。那么，將中醫體質可調論應用到預防卵巢癌的中醫“治未病”思想，將可能更具操作上的可行性。

總言之，修改后的測量模型1的最重要意義，在于表明了宏觀上的偏頗體質調整方向是可以精細化的，同時，又可以通過對微觀因子的檢測來評估調整效果，從而有可能實現中西醫在理論研究和臨床實踐上防治卵巢癌發病的深層次結合。

3.4 研究的不足 由于在臨床實踐的觀察和思考過程中，筆者團隊發現了中醫體質與卵巢癌發病之間的因果關系，很有可能通過以微觀因子作為中介變量而得以實現更為深入的理解，因而有了本文的研究。但可以看到本文的不足也相當明顯。

第一，樣本量相對較少。在當前的有限條件下，未能夠接觸到大量的卵巢癌患者。而且，由于卵巢癌患者及其家屬的心情低落，并非所有的患者都能夠自愿地接受作者的訪談。第二，缺乏對照組。文章的研究涉及到微觀因子，這個變量并非單純的中醫體質問卷調查可以獲得的，而是需要進行實驗室分析或醫院的病理分析。在這樣的需求下，招募健康者進入到本研究是相當困難的，從而在整個研究中缺少了對照組的微觀因子數據。第三，使用替代變量。文章預期引入模型中的微觀因子，應當是源自實驗室，例如，樣本個案中的對應基因組、免疫細胞或激素等數據。但在這里，本文僅僅能夠利用醫院檢測卵巢癌或其他惡性腫瘤的臨床指標作為微觀因子的替代變量。正因為如此，文章并沒有對模型中的相關系數數值或正負號進行過多論述。通過這些替代變量，筆者主要是對本文的猜想做出了初步的探索性研究，為后續的研究提出一個可行的分析方法。

4 結論與展望

第一，對卵巢癌患者的中醫體質類型進行了統計分析，發現患者雖然在陽虛質獲得較高判定分數，但其他偏頗體質的判定分數同樣顯著，印證了兼夾體質廣泛存在的觀點，并對中醫體質學中的9種體質類型與兼夾體質的關系做出了分析。

第二，通過可收集到的體質分類數據和卵巢癌的臨床監測指標數據，從統計學的角度分析了微觀因子可能存在部分中介效應，指出特定的中醫體質類型雖然與卵巢癌發病有相關關系，但后者的復雜性難以通過前者而獲得全部解釋。

第三，從微觀因子的角度對中醫體質與卵巢癌發病的關系進行了解釋，指出測量模型中的體質變量與微觀因子變量之間的相關系數數值與正負方向的意義，即為中醫體質可調論的實際應用、可操作性以及調整效果評估提出了一個可行的辦法。

最后，盡管有著這些局限，但文章的猜想是能夠在已有的相關研究文獻和中西醫理論中尋找到立足點的。值得指出的是，大數據技術的出現和廣泛應用，為建立精確的中醫體質可調論模型提供了可行性，這將是研究者沿著本文思路前行的一個重要機遇。