連續(xù)性血液凈化配合固本泄?jié)峄鰷委熂毙阅I損傷的療效及KIM-1與NGAL表達水平的影響*

厲兆春

（濰坊市中醫(yī)院，濰坊 261041）

急性腎損傷作為一種可由于多種病因引起的急性腎損傷性疾病，在臨床工作中屬于急危重癥的范疇，若未能得到及時有效的治療，則容易導致患者在數(shù)小時甚至是數(shù)周之內(nèi)出現(xiàn)腎單位調(diào)節(jié)功能急劇減退的情況，甚至可表現(xiàn)為不同程度的水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂等，臨床上可表現(xiàn)出不同程度的少尿甚至是無尿、高血鉀及代謝中毒性損傷等，對患者的生命健康造成較大的影響[1]。目前連續(xù)性血液凈化技術手段在治療多器官功能障礙綜合征、中毒性休克以及其他重癥感染方面能夠獲得較好的臨床效果，其作用機制在于通過將體內(nèi)炎性介質(zhì)給予有效的清除，快速對體內(nèi)代謝紊亂情況進行有效的調(diào)節(jié)，改善體內(nèi)的免疫功能，從而進一步促進了組織細胞的氧合功能，從而達到較好的治療目的[2]。鑒于此，本院開始將連續(xù)性血液凈化應用于急性腎損傷的治療過程中，但若單獨使用此種方法治療容易引起心律失常、肌肉痙攣、血壓異常等，影響患者的預后。中醫(yī)研究認為，急性腎損傷屬于“關格”及“癃閉”的范疇，對于此，現(xiàn)本院在連續(xù)性血液凈化的基礎上加用固本泄?jié)峄鰷委煟Y(jié)果總結(jié)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院自2016年5月—2018年5月收治的132例急性腎損傷患者，采取隨機數(shù)字表法分為對照組66例與觀察組66例，對照組中男34例，女32例，年齡42～68歲，平均年齡為（51.10±2.34）歲，按照 KDIDO分期法如下：1期24例，2期32例，3期10例。觀察組中男36例，女30例，年齡 43～70 歲，平均年齡為（52.72±3.11）歲，按照KDIDO分期法如下：1期22例，2期 28例，3期16例。兩組患者一般資料方面比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.1.1 納入標準 西醫(yī)符合改善全球腎臟病頂后組織（KDIGO）指南[3]中關于急性腎損傷相關標準；中醫(yī)符合《中醫(yī)內(nèi)科學》中關于急性腎損傷的相關標準[4]，脾腎氣虛、濁瘀互結(jié)證符合《中藥新藥臨床研究指導原則》制定[5]；患者及其家屬簽署了關于本次試驗的知情同意書。

1.1.2 排除標準 年齡在16歲以下的患者；在重癥監(jiān)護病房（ICU）住院期間并未發(fā)現(xiàn)嚴重病情變化者或者是未存在并發(fā)癥者；在進入ICU住院前合并存在嚴重基礎疾病者，包括肝腎功能障礙、心腦血管疾病、傳染性疾病者；對本次研究存在禁忌癥者。

1.1.3 脫落標準 無法堅持完成治療者；治療期間出現(xiàn)嚴重不良反應中斷研究者；臨床資料不完整者；由于個人原因退出研究者。

1.2 治療方法 對照組方法為：全部患者均經(jīng)過右側(cè)股頸內(nèi)靜脈留置雙腔導管，確保成功建立體外循環(huán)，后給予高容量連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（HVCVVH）模式治療12 h。血液凈化治療期間設置的參數(shù)為：輸入血流量150～200 mL/min；輸入速度2.0～3.0 L/h。超濾量按照患者的容量負荷情況進行適當?shù)恼{(diào)整，超濾量為30～50 L/d。全部患者均連續(xù)治療1周。

觀察組在對照組基礎上給予固本泄?jié)峄鰷委煟椒椋核x的藥物基本方包括45 g的黃芪、各25 g的茯苓、澤瀉，各20 g的車前子、石菖蒲、淫羊藿，各15 g的厚樸、郁金、路路通、川芎、仙茅、炒山藥，10 g的三棱及5 g的大黃。在基本藥方的基礎上，對于合并失眠多夢的患者，加用15 g的酸棗仁及30 g的珍珠母，對于合并腰膝酸軟者，加用15 g的懷牛膝及12 g的鹽杜仲，對于皮膚瘙癢者，加用30 g的白鮮皮，15 g的白僵蠶，對于存在明顯惡心嘔吐者，加用20 g的生姜并增加清半夏至15 g，每日1劑，用水煎煮至100 mL，分為早晚2次服用，以14 d為1個療程。一共治療2個療程后評價。

1.3 觀察指標 對比兩組患者治療前后臨床療效、炎性因子、血流動力學指標水平變化及人腎損傷分子1（KIM-1）及中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白（NGAL）表達水平，對比兩組患者治療前后急性生理學評分和慢性健康狀況評分Ⅱ（APACHE Ⅱ）評分變化、住院時間及病死率。

1.3.1 臨床療效評價標準 參考文獻[6]方法，將治療后臨床癥狀及體征基本或完全消失，行實驗室檢查時可見內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）增加或者是肌酐（Scr）降低在30%及以上評為治愈；將臨床癥狀及體征得到明顯改善，行實驗室檢查可見Ccr增加或者是Scr降低在20%及以上但在30%以下評為顯效；將臨床癥狀及體征無明顯改善甚至加重，行實驗室檢查可見Ccr增加或者是Scr降低無明顯改善或惡化評為無效；以治愈及顯效之和所占比例作為治愈率。

1.3.2 炎性因子對比 分別于治療前后在清晨空腹狀態(tài)下抽取患者5 mL靜脈血，放置在離心機中行離心處理后，采用酶聯(lián)免疫吸附法測量腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）水平，并采用化學發(fā)光法測量超敏C-反應蛋白（hs-CRP）水平。

1.3.3 血流動力學指標水平對比 分別在治療前及治療后采用血氣分析儀對兩組患者的血流動力學指標進行測量，指標包括：平均動脈壓（MAP）、心臟指數(shù)（CI）、心率（HR）、全身血管阻力指數(shù)（SVRI）。

1.3.4 血肌酐、KIM-1及NGAL表達水平對比 分別在治療前后將收集到的尿液標本經(jīng)過離心處理，離心速度為3 000 r/min，離心半徑為25 cm，離心時間為15 min，取上層清液1 mL后，放置在零下80℃的環(huán)境中冰凍保存，后按照酶聯(lián)免疫吸附法測量，指標包括了NGAL及KIM-1[7]。抽取空腹靜脈血5 mL，放置在37℃的環(huán)境中給予保存，給予離心處理，離心速度為4 000 r/min，共離心10 min，分離血清后，測量Scr、尿素氮和Ccr。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS17.0軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，組內(nèi)前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效對比 觀察組與對照組相比臨床總有效率較高，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組炎癥因子水平對比 兩組患者治療前TNF-α、IL-6及hs-CRP相比無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。兩組患者治療后與治療前相比，TNF-α、IL-6及hs-CRP均降低，觀察組治療后上述指標改善更加顯著，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組炎癥因子水平對比（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療節(jié)點 TNF-α（ng/L） IL-6（ng/L） hs-CRP（mg/L）對照組 66 治療前 99.31±20.24 189.76±45.33 2.69±0.41治療后 67.23±12.55*143.24±25.89* 1.77±0.19*觀察組 66 治療前 98.29±19.88 185.29±41.43 2.71±0.36治療后 56.78±11.34*#122.06±26.13*# 1.26±0.21*#

2.3 兩組血流動力學指標對比 兩組患者治療前MAP、CI、HR、SVRI比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。兩組患者治療后與治療前相比，MAP升高，CI降低，HR降低，SVRI升高，觀察組治療后上述指標改善更加顯著，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血流動力學指標對比（±s）

表3 兩組血流動力學指標對比（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

SVRI（s·L·m2）對照組 66 治療前 64.12±14.02 4.81±0.05 114.35±16.21 64.58±13.24治療后 83.90±11.98*4.57±1.02* 98.99±9.76* 87.09±12.76*觀察組 66 治療前 65.09±13.21 4.79±0.07 115.27±15.77 65.03±12.98治療后 93.78±8.99*#4.09±0.56*# 90.76±8.54*#101.21±15.87*#組別 例數(shù) 治療節(jié)點MAP（mmHg）CI（min/m2）HR（次/min）

2.4 兩組KIM-1及NGAL表達水平對比 兩組患者治療前相比，KIM-1及NGAL表達水平無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。兩組患者治療后與治療前相比，KIM-1及NGAL表達水平均降低，觀察組治療后上述指標改善更加顯著，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表 4。

表4 兩組KIM-1及NGAL表達水平對比（±s）

表4 兩組KIM-1及NGAL表達水平對比（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

例數(shù) 治療節(jié)點 KIM-1 NGAL 66 治療前 0.56±0.15 0.45±0.05治療后 0.34±0.20* 0.18±0.06*觀察組 66 治療前 0.56±0.15 0.47±0.08治療后 0.08±0.01*# 0.06±0.02*#

2.5 兩組治療前后Scr、尿素氮和Ccr對比 兩組患者治療前相比，Scr、尿素氮和Ccr表達水平無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。兩組患者治療后與治療前相比，Scr降低，尿素氮降低，Ccr升高，觀察組治療后上述指標改善更加顯著，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表 5。

2.6 兩組APACHE Ⅱ評分對比 兩組治療前相比，APACHE Ⅱ評分無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。兩組治療后與治療前相比，APACHE Ⅱ評分降低，觀察組治療后APACHE Ⅱ評分更低，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表 6。

表5 兩組治療前后Scr、尿素氮和Ccr對比（±s）

表5 兩組治療前后Scr、尿素氮和Ccr對比（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

Ccr（mL/min）對照組 66 治療前 29.12± 3.12 6.61±1.68 52.67±4.23治療后 20.12±11.29* 5.51±1.27* 58.31±4.67*觀察組 66 治療前 30.09±13.22 6.62±1.66 53.11±4.17治療后 15.21± 8.11*# 4.81±1.31*#62.15±5.10*#組別 例數(shù) 治節(jié)療點Scr（μmol/L）尿素氮（mmol/L）

表6 兩組APACHE Ⅱ評分對比（±s） 分

表6 兩組APACHE Ⅱ評分對比（±s） 分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

例數(shù) 治療節(jié)點 APACHE Ⅱ66 治療前 23.01±2.92治療后 18.73±2.65*66 治療前 23.12±3.02治療后 12.76±2.98*#

2.7 兩組住院時間及病死率對比 觀察組與對照組相比，住院時間及病死率降低無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表7。

表7 兩組住院時間及病死率對比

3 討論

3.1 急性腎損傷的發(fā)病特征及背景研究 近年來隨著醫(yī)學研究的不斷深入，加強了對急性腎損傷的相關研究，發(fā)現(xiàn)該疾病的發(fā)病率較高，呈現(xiàn)出上升的趨勢，且在重癥醫(yī)學科中最為常見[8]。結(jié)合以往研究資料顯示，急性腎損傷在發(fā)病期間存在著較為嚴重的機體應激反應，同時還存在著較強的過度激化作用，這就導致了炎癥介質(zhì)大量的釋放，而當機體存在于炎癥反應狀態(tài)時則容易對腎臟內(nèi)皮細胞造成損傷[9]。因此，在對該疾病進行治療時，需要對原發(fā)病給予積極的重視，而對于嚴重的病例則需要給予透析或者血液凈化治療，以取得較好的目的。有研究報道指出，將連續(xù)性血液凈化技術應用于急性腎衰竭的治療過程中，能夠取得較好的效果，且此種治療手段在急性腎損傷及危重病領域中取得了迅速發(fā)展[10]。分析其作用機制在于通過利用其獨特的容量平衡控制系統(tǒng)和血泵驅(qū)動血液循環(huán)作為主要的途徑，有效地將急性腎損傷患者體內(nèi)多種炎性介質(zhì)及有毒有害物質(zhì)給予快速的清除，從而達到調(diào)節(jié)機體免疫紊亂狀態(tài)、穩(wěn)定機體內(nèi)環(huán)境的目的，以獲得更好的臨床效果[11-13]。

3.2 連續(xù)性血液凈化治療急性腎損傷的作用機制連續(xù)性血液凈化主要發(fā)揮了以下幾點作用機制：1）連續(xù)性血液凈化通過發(fā)揮吸附和濾過的機制，將血漿中存在的可溶性炎性介質(zhì)、心肌抑制因子[14]以及血循環(huán)中存在的毒素給予有效清除[15]。2）對凝血系統(tǒng)和炎癥系統(tǒng)的相互作用進行了有效的抑制，從而對炎癥級聯(lián)反應給予了有效的阻斷，避免進一步對機體健康造成不良的影響與威脅[16]。3）能夠幫助減少或者抑制淋巴細胞發(fā)生異常凋亡[17-18]。4）幫助改善機體內(nèi)環(huán)境功能紊亂的情況，促進改善組織氧合功能，穩(wěn)定人體血流動力學指標的穩(wěn)定性，并幫助重新建立了機體的免疫功能，提高了自身抵抗力[19]。但此種治療方法單獨使用的效果一般，現(xiàn)本院開始在其基礎上加用固本泄?jié)峄鰷委煟荚谌〉酶玫闹委熜Ч?/p>

3.3 固本泄?jié)峄鰷委熂毙阅I損傷的作用機制及功效 中醫(yī)研究發(fā)現(xiàn)，急性腎損傷屬于中醫(yī)學“關格”“水腫”“癃閉”的范疇，病因非常復雜，病位在腎，病與脾具有密切的相關性，當脾腎虧虛，氣化不利，水液運化失常，聚而成痰濁，對氣血運行造成了阻礙，加之久病多瘀，呈現(xiàn)出了脾腎虛衰、痰濁瘀血之征，可作為病機的關鍵所在[20]。癃閉指的是排尿難，尿的量變少，主癥當中就有一種是小便不暢。癃閉危且急，膀胱是癃閉發(fā)病的部位，和三焦、腎密切相關。關格為嘔吐和小便不通暢這兩種情形同時存在的病癥，和癃閉相比，關格更加危急，如果沒有立即搶救則非常容易導致患者的死亡。此時在治療急性腎損傷時，需要以泄痰濁、化瘀血為主，在治療時應用固本泄?jié)峄鰷委熌軌颢@得較好的效果。在藥方中所使用的黃芪、山藥及茯苓具有健脾益氣的功效，三藥相合，補益先后天之本以固護生命之本。所使用的淫羊藿及仙茅具有化氣利水及溫補腎陽的功效，所使用的澤瀉、車前子及茯苓等具有滲濕泄?jié)岬墓πВ駱憔哂薪∑⒃餄瘛⑿袣饣怠⒃鰪婌钐禎嶂ΑＡ硗猓浜鲜褂玫穆仿吠ā⒂艚鹨约叭獾染哂谢钛龅墓πВT藥聯(lián)合應用能夠充分補益脾腎、化痰濁，共奏健脾補腎的效果。另外，此藥方還能夠?qū)ρ装Y介質(zhì)的產(chǎn)生發(fā)揮較強的抑制作用，同時具有較強的抗氧化、抗應激、增強造血功能、抑制血小板聚集、延長凝血時間等功效。

3.4 連續(xù)性血液凈化配合固本泄?jié)峄鰷委熂毙阅I損傷的療效及優(yōu)勢 本次研究結(jié)果顯示，觀察組與對照組相比臨床總有效率較高，治療后與治療前相比TNF-α、IL-6及hs-CRP均降低，MAP升高，CI降低，HR降低，SVRI升高，Scr降低，尿素氮降低，Ccr升高，觀察組治療后上述指標改善更加顯著，采用連續(xù)性血液凈化治療急性腎損傷的基礎上加用固本泄?jié)峄鰷委熌軌蜣卓寡仔约毎蜃樱档脱装Y反應，對氧自由基進行有效的清除，同時改善血液動力學指標。全方通過有機的配伍，共奏健脾益腎、泄?jié)峄瘽窠舛尽⒒钛鲋ΑＡ硗猓瑑山M治療后與治療前相比，APACHE Ⅱ評分降低，觀察組治療后APACHE Ⅱ評分更低，可見，此種治療方法通過改善患者的各項臨床癥狀及表現(xiàn)，包括了倦怠乏力、腰膝酸軟、肢體困重、面色晦暗等，更加進一步促進了患者的健康狀態(tài)恢復。而在從病理結(jié)果分析中可見，相比于健康者而言，KIM-1及NGAL的表達水平在急性腎損傷患者中呈現(xiàn)出了較高的表達水平，因此，對此指標進行觀察，具有比較高的臨床意義。其中NGAL作為載脂蛋白家族當中的一員，通常認為NGAL的表達可能參與了免疫應答、氧化應激損傷等多種反應，當發(fā)生急性腎損傷時，NGAL通常能夠呈現(xiàn)出較高的表達水平。而KIM-1作為腎臟近曲小管上皮細胞中的一種跨膜糖蛋白，在正常狀態(tài)下，該物質(zhì)通常可在肝臟以及腎臟中呈現(xiàn)出微量的表達水平，但在受到損傷之后，近曲小管上皮細胞中則開始呈現(xiàn)出了較強的表達水平，這就對上皮細胞的黏附產(chǎn)生了較強的促進作用，同時也可表現(xiàn)出，當隨著腎損傷的不斷加重，KIM-1的表達呈現(xiàn)出了更高的水平。結(jié)合本次結(jié)果顯示，采用連續(xù)性血液凈化治療急性腎損傷的基礎上加用固本泄?jié)峄鰷軌蚋语@著降低Scr、KIM-1及NGAL的水平，從側(cè)面反映出了此種治療方法的臨床優(yōu)勢性。

綜上所述，采用連續(xù)性血液凈化治療急性腎損傷的基礎上加用固本泄?jié)峄鰷委熌軌颢@得較好的臨床療效，減少炎癥反應，改善各指標的表達水平，降低病死率，獲得更好的治療結(jié)局，但由于本次研究樣本量有限，可通過進一步擴大樣本量，從而獲得更加精確的結(jié)論，提高膿毒癥患者的預后生活質(zhì)量。