中國ST段抬高型心肌梗死患者初始他汀類藥物用藥強度與遠期預后的相關性研究

黃村榕，劉煒達，楊進剛，許海燕，高曉津，趙延延，王楊，李衛，楊躍進，代表中國急性心肌梗死注冊登記研究組

近年來，雖然中國心血管病防治工作取得初步成效，但冠心病死亡率總體仍呈上升態勢[1]。ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）是冠心病最嚴重的表現形式和重要死因[2]。他汀類藥物是STEMI患者標準治療藥物之一[3]，最新的歐美血脂管理指南均推薦STEMI患者服用高強度他汀類藥物[4-5]，而中國成人血脂異常防治指南推薦STEMI患者初始啟動中等強度他汀類藥物，之后根據個體調脂療效和耐受情況，適當調整劑量或聯合用藥[6]。本研究旨在了解中國STEMI患者初始他汀類藥物用藥強度的情況，評估不同強度初始他汀治療與STEMI患者長期預后的關系。

1 資料與方法

研究對象：中國急性心肌梗死（CAMI）注冊研究2013年1月1日至2014年9月30日期間共登記28 070例患者[7]，其中STEMI患者19 860例，住院期間常規應用他汀類藥物的患者有14 957例，排除無任何隨訪記錄者244例，最終14 713例患者被納入數據分析。研究對象入組流程見圖1。

研究對象分組：根據患者住院期間初始應用他汀類藥物的種類和劑量，觀察高強度他汀治療（阿托伐他汀40～80 mg或瑞舒伐他汀20 mg[6]）和中等強度他汀治療（阿托伐他汀10～20 mg、瑞舒伐他汀5～10 mg、氟伐他汀80 mg或其他他汀類藥物的等效強度[6]）的應用情況，并據此分為高強度組和中等強度組。研究總人群還按治療方式（175例患者治療方式數據缺失）分為急診經皮冠狀動脈介入治療（PCI）亞組（n=6 202）、溶栓亞組（n=1 435）和保守治療亞組（n=6 901），其中保守治療亞組患者未接受再灌注治療。

圖1 研究對象入組流程圖

STEMI診斷標準：STEMI的定義遵循2012年第三版心肌梗死通用定義[8]。常用的診斷方法為：有胸部不適或其他心肌缺血癥狀的患者，心電圖檢查顯示兩個相鄰導聯ST段抬高（V2、V3以外的導聯：ST段抬高≥0.1 mV；V2、V3導聯：≥40歲的男性ST段抬高≥0.2 mV，＜40歲的男性ST段抬高≥0.25 mV，所有女性ST段抬高≥0.15 mV）。

隨訪和主要終點：在出院后在1、3、6、12、24個月進行的隨訪，包括門診隨訪、住院隨訪和電話隨訪。主要終點為24個月的不良心腦血管事件（MACCE），包括全因死亡、心肌梗死、腦卒中[8-10]。

統計學方法：采用SAS 9.4統計軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差（）或中位數（P25，P75）表示。正態分布數據的組間比較采用t檢驗（方差不齊采用t'檢驗），非正態分布數據間的比較采用秩和檢驗。計數資料采用χ2檢驗或Fisher精確概率法，以例（百分比）表示。采用多因素Cox回歸分析法進行生存分析。所有顯著性檢驗均為雙側，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 14 713例ST段抬高型心肌梗死患者高強度他汀類藥物的實際使用情況

在14 713例STEMI患者中，共2 394例（16.3%）應用高強度他汀治療（高強度組），其余12 319例（83.7%）患者初始應用中等強度他汀治療（中等強度組）。如圖2所示，省級醫院應用高強度他汀治療的患者比例均高于市級醫院和縣級醫院（省級醫院：24.7%；市級醫院：12.6%；縣級醫院：9.1%；P均＜0.01）；三級醫院應用高強度他汀治療的患者比例明顯高于二級醫院（17.1% vs.13.3%，P＜0.01）。急診PCI亞組的患者中，21.6%應用高強度他汀治療，明顯高于接受溶栓治療亞組（13.7%）和保守治療亞組的患者（12.0%），差異均有統計學意義（P均＜0.01）。

圖2 不同等級醫院和亞組ST段抬高型心肌梗死患者高強度他汀類藥物的使用情況

2.2 總人群高強度組和中等強度組患者的基線特征比較（表1）

與中等強度組相比，高強度組的患者年齡較小，男性比例較高，體重指數、左心室射血分數更高，高脂血癥、目前吸煙者的比例較高，有腦卒中、心肌梗死病史的患者比例更低，以上組間差異均有統計學意義（P均＜0.05）。但兩組患者中既往應用他汀類藥物的比例和基線低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平上的差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

2.3 總人群和三個亞組高強度組和中等強度組患者的生存分析結果（圖3、表2）

Kaplan-Meier 曲線顯示，總人群高強度組2年生存率明顯高于中等強度組（P＜0.05）。24個月時，高強度組264例（11.0%）患者發生MACCE，中等強度組1 783例（14.5%） 患者發生MACCE（P＜0.01）。但在亞組分析中，僅保守治療亞組高強度組24個月MACCE的發生率顯著低于中等強度組（15.4% vs.19.4%，P=0.0084），而在急診PCI亞組（7.8% vs.8.7%）和溶栓亞組（13.2% vs.13.3%）中，兩個他汀治療組間MACCE發生率差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

表1 總人群高強度組和中等強度組患者的基線資料比較[例(%)]

圖3 總人群及三個亞組高強度組和中等強度組患者的Kaplan-Meier 生存曲線比較

表2 總人群和三個亞組高強度組和中等強度組患者24個月隨訪終點事件的發生率比較[例(%)]

校正年齡、性別、體重指數、高血壓、糖尿病、吸煙、Killip心功能分級、左心室射血分數＜ 45%、腦卒中病史、心肌梗死病史、肝病史、治療方式和三級醫院等因素后，Cox 回歸分析顯示，他汀類藥物的初始用藥強度與STEMI患者2年MACCE無關（HR=1.037，95%CI：0.885～1.215，P=0.6513）。亞組分析也得出了相似的結果（急診PCI亞組：HR=0.977，95%CI：0.846～1.130，P=0.5392；溶栓亞組：HR=0.909，95%CI：0.506～1.633，P=0.7487；保守治療亞組：HR=1.027，95%CI：0.831～1.271，P=0.8034）。

3 討論

本研究結果顯示，目前中國STEMI患者發病后主要應用中等強度他汀類藥物治療。盡管隨訪結果顯示，高強度他汀組MACCE發生率顯著低于中等強度組，但實際上是因為省級醫院和接受急診PCI的患者中應用高強度他汀治療的比例較高，而這些患者的預后較好。經校正潛在混淆因素后，他汀類藥物的初始用藥強度與STEMI 患者2年MACCE的發生率無關。

隨機對照研究表明，在急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者中，高強度他汀治療的二級預防效果優于中等強度他汀治療[11]。歐洲指南推薦使用高強度他汀類藥物直至最大耐受劑量[5]，以達到特定風險水平對應的目標值。國內也有醫生支持ACS患者應用高強度他汀治療策略[12]。但是，目前中國尚缺乏設計良好的關于ACS患者他汀類藥物用藥強度的大樣本、隨機臨床研究?？紤]到我國居民LDL-C水平較低、他汀類藥物不耐受比例較高的特征[13]，并且本研究基線平均LDL-C為2.80 mmol/L，按照中等強度他汀治療降低LDL-C水平40%來計算，半數以上的患者可以達到1.8 mmol/L的靶目標水平。因此，根據中國成人血脂異常防治指南，建議“臨床上起始宜應用中等強度他汀，根據個體調脂療效和耐受情況，適當調整劑量或聯合用藥”的策略是合理的[6]，但達不到歐洲心臟病學會（ESC）血脂指南推薦的“LDL-C＜1.4 mmol/L，同時較基線水平降低≥50%”的靶目標水平[5]。

需要注意的是，本文旨在比較中國真實世界中他汀類藥物的用藥策略與STEMI患者2年預后的相關性，并不能證明兩種他汀治療策略在降低MACCE方面的差別，除非經過設計良好的標準方案進行隨機對照試驗。本研究未能證明高強度他汀治療優于中等強度他汀治療的原因可能如下：（1）僅考慮患者使用他汀類藥物的起始劑量，并未分析出院后患者他汀類藥物劑量的調整和依從性情況；（2）研究入選的人群異質性大，既有高齡人群，也有經過保守治療的患者，還有入院時就有心原性休克的患者，他汀治療的遠期效果不易體現；（3）相對于既往的隨機對照研究，本研究采用的終點更加嚴格，是僅包括死亡、心肌梗死和腦卒中的復合終點，而既往研究還會將出院后再次血運重建、因心臟原因住院等事件納入復合終點；（4）也有研究顯示，與中等強度他汀治療相比，高強度他汀治療并不能減少亞洲人群MACCE的發生，可能與東、西方人群他汀類藥物代謝動力學存在差異有關[14]。而且，當藥物強度超過3～5倍半數有效量（ED50）時，其帶來的臨床獲益可被增加的用藥強度相關不良事件所抵消[15]。

本研究存在一定的局限性：因為采用嚴格的復合終點，以及入選包涵更多臨床情況的患者，相比于隨機對照試驗，本研究的樣本量仍然不足[16]；作為隨訪時間為24個月的回顧性研究，本研究缺乏他汀類藥物長期使用、劑量調節及患者血脂達標情況的記錄；盡管本研究采用多因素Cox回歸模型，校正了治療方式等相關因素對分析結果的影響，但仍可能有其他未知的混雜因素對結局指標產生干擾；另外，隨訪過程中，心肌梗死和腦卒中的數據多由患者自我提供，存在一定程度的回憶偏倚。

真實世界研究和隨機對照研究不同。隨機對照研究要求有標準化的治療方案，嚴格控制試驗過程，從而獲得客觀的干預措施的療效。而真實世界研究納入更大范圍的樣本，治療方案更多地基于臨床實際情況，用于評價某種措施在實際情況中治療患者的效果。

總之，本研究顯示，在中國真實的臨床環境中，對于STEMI患者，初始他汀類藥物用藥強度與2年包括全因死亡、新發心肌梗死和腦卒中在內的MACCE發生率無關。