肺動脈高壓靶向藥物治療原則與進展

羅勤，柳志紅

肺動脈高壓是指肺動脈壓力超過一定界值的一種血流動力學異常狀態，導致右心負荷增大和右心功能不全，從而引起一系列臨床表現。其血流動力學診斷標準為：在海平面，靜息狀態下，經右心導管測定平均肺動脈壓≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。應當強調，肺動脈高壓是一種血流動力學異常狀態，本身并非一種獨立的疾病，而是包括多種臨床情況。肺動脈高壓既可來源于肺血管自身的病變，也可繼發于其他心、肺或系統性疾病等[1]。

1998年WHO在法國Evian召開的第二屆肺動脈高壓國際研討會上，首次制定了肺動脈高壓臨床分類標準。此后，在第三屆至第六屆肺動脈高壓國際研討會，依據循證證據對分類標準不斷進行了修訂。目前，肺動脈高壓仍分為五大類，其中第一大類動脈性肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）被認為是惡性進展性疾病，晚期患者預后極差。據法國一項研究顯示，入住重癥監護病房（ICU）的危重PAH患者病死率高達41%[2]，臨床上較為棘手。降低肺動脈壓力的靶向藥物主要推薦用于此類患者。

PAH的治療絕非簡單的處方靶向藥物，而是一個包括PAH患者病情嚴重程度評估、急性肺血管反應性評價、一般措施、支持治療、PAH特異性治療、療效評價及介入和外科治療的復雜過程。隨著對PAH發病機制和病理生理學研究的進展，前列環素類似物、內皮素受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑等靶向藥物的臨床應用，使PAH患者預后較20年前有了極大改善。

1 動脈性肺動脈高壓的危險分層

對PAH患者準確的危險分層有助于監測疾病進展、指導用藥，以及確定轉診和評估肺移植時機[3]。目前，臨床實踐中使用最廣泛的風險評估工具是2015歐洲心臟病學會/歐洲呼吸病學會（ESC/ERS）肺動脈高壓指南中推薦的風險評估表[4]。

由于臨床上尚無任何單一指標能夠提供全面的診斷和預后信息，因此，ESC/ERS肺動脈高壓指南建議聯合應用多項指標，依據估算的1年死亡風險將肺動脈高壓患者進行危險分層（表1），低危、中危、高危患者的死亡風險分別為＜5%、5%～10%、＞10%。美國REVEAL隊列研究通過對患者進行隨訪分析，計算得出REVEAL肺動脈高壓風險評分。這一評分計算的風險分數范圍從0分（最低風險）～22分（最高風險），對于患者診斷后1年的生存率有較好的預測效果，而連續多次評價風險評分，也對患者的長期生存有預測作用[5-6]。REVEAL肺動脈高壓風險評分包括病因、一般情況、心功能分級、生命體征、6分鐘步行距離、B 型利鈉肽（BNP）水平、心包積液、肺功能、平均肺動脈壓、肺血管阻力等方面的評價。

表1 2015歐洲心臟病學會/歐洲呼吸病學會動脈性肺動脈高壓的危險分層

進行危險分層的意義最主要是依據患者基線病情嚴重程度、1年的死亡風險以及治療過程中每次隨訪所進行的連續風險評估更精準地制定治療策略，使患者長期維持在低危狀態。由于原風險評估存在一定局限性，如數據來自回顧性和前瞻性觀察登記研究；在所有已發布的注冊研究中數據收集沒有標準化；大量數據缺失，患者失訪；其他重要的影響因素，如超聲心動圖等影像學檢查和心肺運動試驗數據未系統收集；中危患者是最大的群體。鑒于此，在法國尼斯舉辦的2018年第六屆世界肺動脈高壓大會上建議更新危險分層，在原基礎上，根據基線和隨訪中得到的六參數提出了一種簡化的四項六參數危險分層法（表2），并給出了低危、中危、高危的定義[7-10]。這種簡化的危險分層的目的是將風險評估與治療無縫鏈接。

表2 第六屆世界肺動脈高壓大會簡化的肺動脈高壓風險評估

2 肺動脈高壓靶向藥物治療策略

根據近年新的循證醫學證據，指南強烈推薦所有PAH患者都應在有經驗的肺動脈高壓診療中心盡早明確診斷，并根據危險分層制定一套完整的治療策略（表3、圖1）。對WHO功能Ⅱ～Ⅲ級患者，建議起始單藥治療或聯合口服藥物治療，而越來越多的循證醫學證據顯示PAH初始治療聯合應用靶向藥物較單藥治療更具優勢。對高危患者或病情惡化的功能Ⅲ級患者，或對治療反應不佳的患者建議腸外給予前列環素類藥物，若治療效果不佳，可考慮序貫雙聯或三聯治療。目前，作為Ⅰ級推薦的序貫治療方案有：西地那非+馬昔滕坦、波生坦+利奧西呱片，內皮素受體阻滯劑或5 型磷酸二酯酶抑制劑+Selexipag、依前列醇加西地那非。

表3 依據PAH嚴重程度確定治療策略的推薦

圖1 2018第六屆世界肺動脈高壓大會動脈性肺動脈高壓治療流程

2015年發表的AMBITION研究[11]入選年齡18～75歲，體重至少40 kg，WHO功能Ⅱ或Ⅲ級，WHO分類中第一大類的PAH患者。其中第一大類包括特發性肺動脈高壓、可遺傳性肺動脈高壓，結締組織病相關性肺動脈高壓、藥物或毒物相關性肺動脈高壓、人類免疫缺陷病毒（HIV）相關性肺動脈高壓（病情穩定），或先天性心臟缺陷矯正術后肺動脈高壓。結果顯示，初始聯合治療組（安立生坦10 mg qd +他達拉非 40 mg qd）與單藥治療組（安立生坦10 mg qd或他達拉非40 mg qd）相比較，首次發生全因死亡或因PAH病情惡化或未達到長期治療目標而住院的事件發生率明顯下降。在治療24周時，初始聯合治療可更大幅度降低N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平，更多提升6分鐘步行距離以及更多患者獲得滿意治療反應。在安全性方面，初始聯合治療組不良事件發生率高于單藥治療組，外周浮腫、頭痛、鼻塞和貧血等不良反應可被絕大多數患者耐受。該研究首次證實WHO功能Ⅱ～Ⅲ級的PAH患者盡早接受聯合治療獲益可更多，為早期強化PAH藥物治療策略提供了強有力循證醫學證據。

鑒于此，2018世界肺動脈高壓大會建議對急性血管反應試驗陰性的中危、低危患者給予初始口服聯合治療（內皮素受體拮抗劑+5型磷酸二酯酶抑制劑）。而初始口服聯合治療的療效與安全性之比尚不清楚的某些特殊情況的PAH患者建議起始單藥治療。起始單藥治療的適宜患者包括：（1）特發性肺動脈高壓、遺傳性肺動脈高壓、疾病相關性肺動脈高壓患者，若急性肺血管反應試驗陽性，應接受最大耐受劑量的鈣拮抗劑治療，使患者臨床癥狀，運動耐量，肺動脈壓和肺血管阻力（PVR）達到并維持在接近正常；（2）長期接受單藥治療（＞5～10年），癥狀穩定處于低危狀態的患者；（3）年齡＞75歲，存在射血分數保留心力衰竭的多個危險因素（高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動、肥胖）；（4）懷疑或者高度可能是肺靜脈閉塞癥/肺毛細血管瘤（PVOD/PCH）的患者[12]；（5）HIV或門脈高壓或者未矯正的先天性心臟病相關肺動脈高壓（由于上述患者未被納入起始聯合的隨機對照試驗）；（6）輕癥PAH患者（即WHO功能Ⅰ級、PVR＜4 WU、平均肺動脈壓＜30 mmHg、超聲心動圖示右心室功能正常）；（7）聯合治療無法獲得或有禁忌證者（如嚴重肝臟疾病）。

總之，臨床醫師在初次接診和每次隨訪PAH患者時均應根據患者基線及隨訪指標準確進行危險分層，將風險評估與治療無縫鏈接，采取積極措施以使其達到并維持在低危狀態。中低危患者早期口服聯合治療預后更佳。“穩定中危”的患者死亡風險高，因此穩定不代表好，除非穩定在低危狀態。重癥患者單純口服藥物聯合治療通常不足以將患者改善至低危狀態，早期腸外給藥治療更容易使患者穩定、達標。