小劑量阿奇霉素在慢性阻塞性肺疾病D組中的應用

郄麗琴

（江西省撫州市第一人民醫院呼吸科，撫州 344000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic objective pulmonary disease，COPD）是一種以大量暴露于有毒顆粒或氣體中而導致氣道和肺泡異常所引起的持續呼吸道癥狀及氣流受限為主要特征的可治可預防性疾病。COPD是我國各級醫院（尤其是基層醫院）呼吸內科常見疾病之一，其呈進行性發展，每一次的急性加重都會增加肺功能惡化，嚴重影響生活質量及預后。因此在臨床中如何優化COPD患者治療，進而減少急性發作頻率是提高COPD患者生活質量降低病死率的關鍵。阿奇霉素為大環內酯類抗生素，抗菌和調節免疫方面在肺部及慢性氣道炎癥性疾病方面表現出較好的作用，但很少有慢性阻塞性肺疾病重度患者長期小劑量服用阿奇霉素的文獻報道，為減少重度及極重度的慢性阻塞性肺病患者發作次數并改善其生活質量，延緩其生存時間，本研究將對COPD D組（既往有吸煙史）患者口服阿奇霉素為期1年的臨床觀察，以探討小劑量阿奇霉素在該組患者的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2018年6月-2019年12月門診及住院收治的48例診斷慢性阻塞性肺疾病分組為D組（既往有吸煙史）患者，隨機分為治療組和對照組。治療組26例，男24例，女2例，平均年齡(65±5.2)歲；對照組22例，男21例，女1例，平均年齡(62±5.8)歲。治療組患者接受小劑量阿奇霉素治療。

1.2 入選標準 根據慢性阻塞性肺疾病診治指南[1]，符合分組為D組的慢性阻塞性肺疾病患者，患者在治療前3個月均未使用過免疫調節劑，均排除阿奇霉素過敏、合并免疫功能缺陷性疾病、嚴重心血管疾病、嚴重肝腎疾病、惡性腫瘤等合并癥。患者在被詳細告知本治療的方法、注意事項及益處后，簽字表示同意并配合本項目研究。

1.3 干預措施 兩組患者均囑戒煙、接種流感疫苗和肺炎鏈球菌疫苗，對照組予氧療和吸入噻托溴銨（正大天晴公司）+布地奈德福莫特羅（阿斯利康公司）等常規治療，治療組除予氧療及吸入噻托溴銨+布地奈德福莫特羅（阿斯利康公司）等常規治療基礎上，增加口服阿奇霉素0.25每日1次，治療1年。

1.4 觀察指標 分別觀察兩組患者治療前及治療后半年、9個月及1年的肺功能變化、CAT評分，記錄患者在觀察期間首次急性發作頻率、時間及藥物不良反應的發生情況。肺功能儀：采用日本捷斯特公司生產的肺功能測試系統，檢測治療前后患者的用力肺活量 （FVC）、第 1s用力呼氣容積（FEV1）。

1.5 統計方法 采用SPSS 19.0統計學軟件進行分析，計量資料以均數±標準差表示，并進行t檢驗；計數資料比較用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1一般情況 兩組患者在性別構成比、年齡分布及吸煙指數比較差異無統計學意義（P＞0.05），提示兩組具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2 兩組肺功能及CAT評分比較 治療前后兩組患者FEV1%、FVEV1/FVC比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療前、治療后半年及 9個月 CAT評分兩組差異無統計學差異 （P＞0.05），治療后1年CAT評分低于對照組，差異有統計學意義 （P＜0.05）。

表2 兩組肺功能及CAT評分比較

2.3 病情加重發作頻率及首次所用時間 治療組患者病情加重發作頻率為（2.1±1.1）次/年，對照組為（3.8±1.4）次/年，治療組病情加重頻率少于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療組首次疾病加重時間為 243（156，370）d，對照組 164（87，274）d，治療組患者病情首次加重時間長于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 不良反應發生情況 觀察組患者出現輕度胃腸道不適3例，無聽力減弱、細菌耐藥，無皮疹、QT間期延長等嚴重心律失常及肝腎功能損害等不良反應。對照組未發生阿奇霉素相關不良反應。

3 討論

在全球范圍內，COPD是人類主要的致病及致死原因，目前是世界第4順位死因，且到2020年將會上升至第3位，給家庭和社會帶來嚴重的經濟和社會負擔。COPD的反復發作導致肺功能進行性下降，與生活質量進行性下降、疾病進展及病死率增加密切相關。

COPD發作、進展加重的重要因素就是肺實質、氣道和肺血管慢性炎癥反應。因炎性細胞被激活，釋放多種炎癥因子，破壞肺結構和/或促進炎性反應，導致氣道壁結構重塑，最終導致氣道狹窄、氣道阻塞，進而導致肺功能下降[1-3]，所以慢性氣道炎癥在COPD的發生和發展過程中起重要作用，積極有效控制COPD氣道炎癥是COPD防治的關鍵。

阿奇霉素作為一種半合成15環二代大環內酯類抗生素，具有抗菌活性強、組織濃度高、半衰期長等優點。已有文獻表明，阿奇霉素還具有調節免疫及抗炎作用[4，5]，在肺部慢性炎癥性疾病已有研究證實其良好的臨床療效[6]（如彌漫性泛細支氣管炎、肺囊性纖維化等）。阿奇霉素可以調節中性粒細胞細胞因子表達，減少細胞致炎因子生成[7]，也可以通過升高血漿IL-4、IL-10水平[8]，下調TNF-α、IL-8水平[9]，降低慢性氣道炎癥反應，還能調控細胞凋亡[10]，修復氣道中異常細胞，具有控制炎癥，抗氧化作用[8]。在GOLD 2019年指南中，推薦大環內酯類用于COPD D組在LABA/LAMA/ICS三聯治療仍有急性加重的患者。多項研究表明，與常規治療相比，增加阿奇霉素（500mg每周3次）治療既往易于急性加重的COPD患者，可減少急性加重的風險[11]，與本研究結果顯示CAT評分隨著時間延長明顯好轉結果一致，長期服用小劑量阿奇霉素可以改善臨床癥狀，減少急性加重發作。阿奇霉素在低于最低抑菌濃度時能夠干擾細菌密度感應系統，阻斷細菌細胞間密度感應調控系統，抑制藻酸鹽和多糖的產生，從而一致細菌生物被摸的形成并破壞其結構[12，13]，減少氣道內細菌的定制和繁殖，降低了急性加重風險。

相較于紅霉素[14]，阿奇霉素因其化學結構的關系，血藥濃度是紅霉素的2-10倍，在組織中具有較強滲透性，在治療過程中所需劑量更小，不良反應也行對更少。有文獻報道，阿奇霉素可增加細菌耐藥與聽力減退[15]，但在本研究中，阿奇霉素的不良反應主要表現為胃腸道不適，未發現聽減退、不良心血管事件、嚴重肝腎功能損失和細菌耐藥的情況，考慮可能與選取樣本量較小有關。

綜上所述，COPD D組患者長期服用小劑量阿奇霉素可延緩疾病進展，改善生活質量。但有關阿奇霉素長期適用產生的耐藥危害尚需更長時間研究進一步研究。