含氟農藥發展概述

潘 軍， 吳天賜， 李建國， 吳晶晶

(1. 上海應用技術大學 化學與環境工程學院， 上海 201418； 2. 海利爾藥業集團股份有限公司， 山東 青島 266109)

近年來，由于世界人口數量持續增加、可用耕地面積不斷減少、以及人們對食品安全問題日益關注以及環保意識不斷增強，改善糧食作物生產成為了亟待解決的問題。既要保證糧食的供給，又要滿足環境保護和可持續發展要求[1]。此外，隨著農藥登記標準不斷提高和完善，到目前為止，雖然中國農藥創制品種已達到50余種，但獲得大面積推廣應用的也就10多種。這與世界上已發明的 2 000 余種農藥中，獲得大面積推廣應用的品種只有600多種的情況基本相同[2]。據Phillips McDougall 公司統計，每成功上市1個新農藥品種，平均需要篩選16萬個化合物，耗資約3億美元，耗時12年[3]。農藥創制之難可見一斑。

新農藥的創制方法和策略多種多樣[4-11]。其中氟作為一種非常特殊的化學元素，在新農藥的創制中獲得了極為廣泛地應用[12]。一方面由于氟原子與氫原子的范德華半徑相近，以氟原子取代化合物中的氫原子，可降低化合物的親水性，提高脂溶性；另一方面，氟是電負性最強的元素，能改變化合物的電子效應和理化性質，使其生物活性有明顯變化[4-12]。近10年來的相關數據顯示，在100多種新研發的化學農藥中，含氟農藥占了近一半，已經成為世界農藥產業發展的重點。

如果按照結構將含氟農藥進行分類，其可以分為脂肪族氟化合物、芳香族含氟化合物和含氟雜環化合物，其中，脂肪族氟化合物品種較少。隨著對含氟農藥開發的不斷深入，其品種也越來越多，取代形式亦多種多樣，以在芳(雜)環上由—CF3取代的品種最多，含—F、—CHF2等取代基團的化合物則相對較少。按照具體作用將含氟農藥進行分類，則主要包括含氟除草劑、含氟殺蟲劑、含氟殺菌劑3種。本文對近年來開發的含氟除草劑、含氟殺蟲劑、含氟殺菌劑作簡要介紹。

1 含氟除草劑

早期的含氟除草劑主要是嘧啶類化合物，其次還包括磺酰脲類化合物、異噁唑啉類化合物以及三唑啉酮類化合物等。1994年，南開大學李正名課題組[13]申請了中國第一個創制除草劑化合物專利“新型磺酰脲類化合物除草劑”。近年來，隨著研發的深入，新型的含氟除草劑不斷出現，含氟除草劑已經成為含氟農藥的主流研究方向[14-16]。下面對近幾年來新上市的含氟除草劑做簡要介紹。

1.1 雙氯磺草胺

雙氯磺草胺(Diclosulam)，結構式如圖1所示,分子式為 C13H10Cl2FN5O3S，是陶氏益農公司研發生產的新型磺酰胺三唑并嘧啶類除草劑。在國內，江蘇省的一家企業取得其生產登記。它主要用來防治玉米和水稻田的各種雜草以及處理苗前土壤[16]。

圖1 雙氯磺草胺結構式Fig.1 The structural of the Diclosulam

雙氯磺草胺的作用靶點是植物的分生組織葉綠體，因此也可歸類于乙酰乳酸合成酶抑制劑。雙氯磺草胺被雜草的根或葉攝取后，會迅速轉移至生長點，在分生組織中累積至致死量時，就會通過阻止細胞分裂的方式導致雜草死亡；而在雜草根部的積累量很少[16]。

1.2 HPPD抑制劑類除草劑

在第9批次可能會被批準登記的農藥名冊中，由青島清原化合物有限公司自主研發，江蘇清原農冠雜草防治有限公司獨家登記的新型HPPD(羥基苯基丙酮酸雙氧化酶)抑制劑類除草劑:雙唑草酮(Diazolone)原藥(含量96%，低毒)和環吡氟草酮(Cyclopyflurone)原藥(含量95%，低毒)在我國獲得首次登記。

1.2.1 雙唑草酮

雙唑草酮(Diazolone)，結構式如圖2所示，分子式為 C20H19F3N4O5S，是中國首次將HPPD 抑制劑類化合物應用到小麥田抗性闊葉雜草的治理上，為麥田抗性禾本科和闊葉雜草治理提供了有效的解決方案[17]。雙唑草酮經由內吸傳導吸收，阻礙對羥基苯基丙酮酸轉化為尿黑酸，從而導致雜草體內的生育酚及質體醌的合成受到影響，甚至還會導致類胡蘿卜素無法正常合成，葉片出現明顯發白現象(是抗性風險最小的除草劑作用機制之一)[18]。

圖2 雙唑草酮結構式Fig.2 The structural of the Diazolone

雙唑草酮作為除草劑廣譜、高效，且與當前常用的各種抑制劑類除草劑以及激素類除草劑之間不存在交互抗性，可復配使用，同時，雙唑草酮對環境友好，可用于防治玉米田中的闊葉雜草，尤其對馬齒莧、豬殃殃等有驚人的效果[18]，可在無人機噴霧中使用。

1.2.2 環吡氟草酮

環吡氟草酮(Cyclopyflurone)，結構式見圖3，分子式為 C20H19ClF3N3O3。環吡氟草酮是全球首次將HPPD 抑制劑類化合物應用到小麥田抗性禾本科雜草的治理上[17,19]，作用機制與雙唑草酮相似，可以有效防除抗性和多抗性雜草，對馬唐、白草等禾本科雜草尤其有效[19]，且與當前的除草劑不會出現相互拮抗作用，可以配合使用。2018年，青島清原化合物有限公司憑借環吡氟草酮的創制，獲得了第十一屆中國農藥工業協會農藥創新貢獻獎一等獎的榮譽。

圖3 環吡氟草酮結構式Fig.3 The structural of the Cyclopyflurone

1.3 氯氟吡啶酯

由于激素類除草劑一般都具有良好的吸收和傳導能力，且具有成本低、見效快、除草譜廣，能用于多種耕種體系以及不易產生抗性等特點，其在除草劑中占有重要地位，得到廣泛使用。近年來新上市的新型激素類除草劑-氯氟吡啶酯，屬于芳基吡啶甲酸酯類除草劑[20]，作用機理新穎，具有用藥量低、對環境友好的特點，因此是防除抗性雜草的“新良藥”[21]。

氯氟吡啶酯(Florpyrauxifen)，結構式見圖4，分子式為 C14H11Cl2FN2O3。氯氟吡啶酯具有內吸性，可被雜草的根部和葉莖吸收，經導管和篩管傳輸并累積在分生組織，從而起到除草作用[22]。氯氟吡啶酯對麻黃科、三白草科、藜科雜草等都有很好的除草效果[20]，同時對環境非常友好，對水稻和水中生物具有極高的選擇性，是所有除草劑中對水生生物傷害最小的農藥之一，特別適用于防除水葫蘆等水生雜草。

圖4 氯氟吡啶酯結構式Fig.4 The structural of the Florpyrauxifen

1.4 嘧啶二酮

Tiafenacil是韓國LG化學旗下農化子公司福阿母韓農推出的全新的嘧啶二酮類非選擇性除草劑[23]，屬于原卟啉原氧化酶(PPO)抑制劑類除草劑，分子式為C19H18ClF4N3O5S,結構式見圖5[24]。Tiafenacil作為一種新有效成分，于2013年2月獲得ISO通用名， 2018年2月在韓國獲準登記，用于蘋果及非作物用途，隨后，其產品于2018年3月上市，這是該有效成分在全球首次上市。

據韓國公司介紹，原卟啉原氧化酶是一種參與葉綠素生物合成過程的酶，而Tiafenacil的分子中含有β-氨基酸骨架的酰胺和脲嘧啶結構,能夠以植物細胞的葉綠素為作用點，通過抑制葉綠素生物合成過程中的原卟啉原氧化酶來發揮作用[25]。因此Tiafenacil的抗菌譜廣且作用迅速，對草甘膦抗性雜草如豚草屬、鐵莧菜、鴨跖草等都表現出優異的防治效果[26]。

圖5 Tiafenacil結構式Fig.5 The structural of the Tiafenacil

2 含氟殺蟲劑

含氟殺蟲劑是很重要的一類殺蟲劑，大多數效果好、用途廣的殺蟲劑都含有至少1個氟原子。常見的含氟殺蟲劑主要包括擬除蟲菊酯類殺蟲劑、苯甲酰脲類殺蟲劑、以及一些近幾年來新開發的新品種含氟殺蟲劑。下面選取了最具代表性的幾種進行介紹。

2.1 氟吡呋喃酮

2018年，我國發布的第9批次可能會被批準登記的農藥名冊中，拜耳研發的氟吡呋喃酮(Flupyradifurone)原料藥在我國第一次得到正規登記。氟吡呋喃酮，分子式 C12H11ClF2N2O2，結構式如圖6所示[27]。

圖6 氟吡呋喃酮結構式Fig.6 The structural of the Flupyradifurone

氟吡呋喃酮作用靶點是害蟲的中樞系統,屬于煙堿乙酰膽堿受體調節劑[28]，但是可以不被害蟲體內的乙酰膽堿酯酶水解失活，從而導致突觸后受體持續開放，導致昆蟲神經系統失調，繼而崩潰。

該產品化學結構新穎，解決了新煙堿類殺蟲劑高蜂毒的問題，且與市面上的新煙堿類殺蟲劑幾乎沒有交互抗性。

氟吡呋喃酮的用途廣泛，可用于蔬菜、果樹、大豆種子處理以及其他大田作物蟲害等的治理，是治理抗性害蟲的有效工具[27]。

2.2 氟噻蟲砜

新型氟代烯烴類硫醚殺蟲劑氟噻蟲砜(Fluensulfone)，分子式為C7H5ClF3NO2S2,結構式見圖7。與傳統殺蟲劑相比，氟噻蟲砜的使用方法更加便捷，而且對環境也更加友好。

圖7 氟噻蟲砜結構式Fig.7 The structural of the Fluensulfone

根據最新的試驗研究結果顯示，氟噻蟲砜用途廣泛，可以用于茄科作物、瓜類作物、菊科作物及十字花科作物等的綜合治理，而且對多種高危害蟲都具有良好的防效，如黃曲條跳甲、棉鈴蟲等。但氟噻蟲砜的作用機理尚沒有完全確定，根據目前的研究，只能確定氟噻蟲砜是一方面是通過在短時間內使線蟲麻痹而停止進食，最后不可逆殺死線蟲；另一方面是減少線蟲卵的孵化、降低幼蟲的成活率，而減少線蟲的數量[29]。

2.3 苯并噁唑

Oxazosulfyl，分子式為C15H11F3N2O5S2,結構式見圖8，是由日本住友化學株式會社最新研究開發的首個苯并噁唑類殺蟲劑。其結構類型屬于苯并噁唑類，但其分子中含有的乙磺?；拎て蝃30]，通常以磺酰脲部分廣泛存在于農藥中[31-32]。Oxazosulfy主要應用于防控水稻病蟲害，2019年上半年提交登記申請，有望2020年面世，但其作用機理目前尚不清楚[33]。

圖8 Oxazosulfy結構式Fig.8 The structural of the Oxazosulfy

2.4 Acynonapyr

Acynonapyr 是日本曹達株式會社開發的一種具有環胺骨架的新型殺螨劑，結構式見圖9，分子式為 C24H26F6N2O3。該劑具有獨特的作用機制，其作用于抑制性谷氨酸受體，干擾害螨的神經傳遞，導致害螨行動失調，最終殺滅害螨，對危害蔬菜、果樹和茶樹的多種螨類都具有良好的防治效果，并且可用于防治對現有殺螨劑產生抗性的某些害螨[34-35]。Acynonapyr是一種具有新穎作用機制的殺螨劑，其作用廣泛、起效快、殺蟲效果明顯，有望成為害螨綜合治理的一個有力工具。Acynonapyr 目前已在日本提交了登記申請，處于試驗階段，將于2020年上市。

圖9 Acynonapyr結構式Fig.9 The structural of the Acynonapyr

2.5 吡啶基吡唑

Tyclopyrazoflor是陶氏益農公司開發的吡啶基吡唑類殺蟲劑，分子式為C16H18ClF3N4OS,結構式見圖10，可用于煙粉虱、盲椿象等的防治[36]。Tyclopyrazoflor與現有的魚尼汀類殺蟲劑相比，酰胺基部分存在較大的差異，屬于結構比較新穎的殺蟲劑。經過查詢資料可知，陶氏益農從2013年至今一直在圍繞該產品進行大量專利申請，但其具體上市時間及作用機理目前尚不清楚[36]。

圖10 Tyclopyrazoflor結構式Fig.10 The structural of the Tyclopyrazoflor

2.6 Benzpyrimoxan

Benzpyrimoxan 是日本農藥株式會社開發的一種新穎殺蟲劑，主要用于飛虱的防治，對傳粉昆蟲和有益節肢動物等非標靶生物影響小，結構式見圖11，分子式為C16H15F3N2O3。田間生物學研究表明Benzpyrimoxan對環境友好，施用后害蟲不會再度猖獗，其具體作用機制不明，但研究發現，Benzpyrimoxan對抗主要化學殺蟲劑(氟蟲腈、醚菊酯、噻嗪酮、吡蟲啉等)類別的飛虱亦具有較高活性，說明該劑具有不同的作用機制，可用于防治對現有殺蟲劑產生抗性的害蟲。眾所周知，由于飛虱的爆發性和抗性進化速度快，對于其的防治一直是一項艱巨的任務， 而Benzprimoxan的出現則有望為水稻生態系統中的飛虱危害提供一個有效的解決措施[37]。

圖11 Benzpyrimoxan結構式Fig.11 The structural of the Benzpyrimoxan

3 含氟殺菌劑

與含氟農藥相比，含氟殺菌劑的發展較為緩慢。隨著世界范圍內三唑類殺菌劑的廣泛使用，含氟三唑類殺菌劑也應運而生。1995年沈陽化工研究院申請了氟嗎啉的專利“含氟二苯基丙烯酰胺類殺菌劑”[38]，成為了中國第一個創制的含氟殺菌劑。但近年來的研究發現，唑類殺菌劑的抗性問題日益嚴重，而且可能會影響人類的激素水平，甚至有可能會被判定為會干擾內分泌的物質，因此唑類殺菌劑的市場面臨嚴重挑戰，開發新一代的唑類殺菌劑成為亟待解決的問題[39]。

3.1 氯氟醚菌唑

氯氟醚菌唑(Mefentrifluconazole)，結構式見圖12，分子式C18H15ClF3N3O2，是巴斯夫公司研發的新一代廣譜、內吸型三唑類殺菌劑，于 2016 年3 月向歐盟提交了登記資料。與老一代唑類殺菌劑不同，氯氟醚菌唑結構上的最大特點是含有異丙醇結構，具有顯著的生物活性，能夠有效控制菌株轉移，減少病菌突變，可用于玉米、水稻等大田作物和茄子、蘋果等經濟作物的病害防治，且對環境友好[39]。

圖12 氯氟醚菌唑結構式Fig.12 The structural of the Mefentrifluconazole

3.2 苯并烯氟菌唑

苯并烯氟菌唑(Benzovindiflupyr)，分子式為C18H15Cl2F2N3O, 結構式見圖13,是由先正達研發的用處廣泛的葉用殺菌劑，屬于吡唑酰胺類殺菌劑[40]，可通過影響病菌的能量代謝以及生長過程，使得病菌死亡，達到殺菌效果。該殺菌劑具有起效快、作用時間長、抗菌譜廣特點，且與常用的殺菌劑無交互抗性，可以復配使用[41]。對于各種農作物、花卉和草坪的常見病害有明顯防效作用，特別對水稻青粉病、玉米大斑病及紋枯病有特別明顯的效果，同時對大豆的霜霉病也有明顯療效。

圖13 苯并烯氟菌唑結構式Fig.13 The structural of the Benzovindiflupyr

3.3 氟噻唑吡乙酮

氟噻唑吡乙酮(Oxathiapiprolin)，結構式如圖14所示，是杜邦公司研發的第1個異噁唑啉類殺菌劑。其作用機制獨特，在極低的用量下，對病原菌生命周期中的多個階段皆有效，且作用快速，對卵菌綱病害表現出卓越的防效，尤其對由致病疫霉引起的馬鈴薯晚疫病有特效[42]，同時其內吸傳導效果優良，具有防水功能，可在雨天使用。但作用靶點單一，又使其具有中高水平抗性風險，因此可將其和滅克、霜霉威、多菌靈等配合使用或輪流使用，避免細菌產生耐藥性，可以增長農藥的有效性。

圖14 氟噻唑吡乙酮結構式Fig.14 The structural of the Oxathiapiprolin

3.4 氟唑菌酰羥胺

氟唑菌酰羥胺(Pydiflumetofen),分子式為C16H16Cl3F2N3O2，結構式見圖15，是先正達開發的最新一代SDHI類殺菌劑中的重磅產品。2017年，氟唑菌酰羥胺正式登記進入市場，先正達預估其一年的最高銷售額可能達到或超過7.50億美元。

圖15 氟唑菌酰羥胺結構式Fig.15 The structural of the Pydiflumetofen

該殺菌劑具有廣譜、起效快的特點，可用于各種農作物的病害防治，尤其對葉斑病和白粉病活性最高，同時還首次用于治療由桿狀菌引起的作物病害，如青枯病等[43]。

3.5 Fluoxapiprolin

Fluoxapiprolin是拜耳公司開發的一種異噁唑雜環類殺菌劑，分子式為C25H24ClF4N5O5S2,結構式見圖16，其分子中含有噁唑、吡唑和噻唑環的結構，與杜邦公司開發的Oxathiapiprolin極為相似，僅在吡唑環和苯環上有少許區別[44]。

圖16 Fluoxapiprolin結構式Fig.16 The structural of the Fluoxapiprolin

Fluoxapiprolin 為外消旋體，其R-體和S-體幾乎擁有同樣的生物活性，對霜霉病有著卓越的效果，但其作用機制目前尚不清楚。

4 結 語

總的來說，氟原子的特殊理化性質，使得氟取代的基團和中間體一直以來都是新農藥研發過程中不可忽視的重要組成部分。通過對結構式的觀察，含氟芳環、含氟雜環化合物(嘧啶、吡啶、三唑等)擁有絕對優勢，是首要考慮的母體結構之一[45]；三氟甲基和單氟原子取代也是新農藥創制中常見的氟引入方法。除此之外，二氟亞甲基基團在含氟農藥中則相對少見，而本課題組一直致力于α，α，α-二氟碘苯乙酮等含氟砌塊及其衍生物的研究，如果將此類研究的成果注入到含氟新型農藥的開發進程當中，這將是一個充滿機遇和挑戰的研究方向。對于新農藥創制人員來說，不論是引入三氟甲基、單氟原子還是二氟亞甲基等含氟砌塊，不同的含氟基團對化合物的結構性質和活性都必然會產生不同的效果。在我們已完成的工作中，已經證明可以通過自由基加成、Suzuki偶聯等方法很好地將二氟亞甲基引入藥物分子中，能明顯提高藥物的生物利用度[46-47]。因此，如果能找到合適的底物，那么在農藥中引入二氟亞甲基等，可能開發出更多的新型高效含氟農藥，為含氟農藥的發展開辟出新的方向。