化療對進展期胃癌免疫功能影響的研究進展

黃漢生 唐玉秀 楊小梅

【摘要】 胃癌是危害人類健康的最常見惡性腫瘤之一， 手術與化療均可降低胃癌的負荷， 但化療會導致患者淋巴細胞降低， 造成胃癌患者的免疫功能降低， 近年來， 有相關研究發現， 機體通過多個機制改善與提升抗腫瘤免疫應答， 部分化療藥物對機體免疫治療起到協同作用， 為此本文對常見的化療藥物對進展期胃癌患者免疫功能的影響進行綜述。

【關鍵詞】 化療;進展期胃癌;免疫功能;免疫調節

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.15.087

胃癌是消化道惡性腫瘤之一， 在臨床上較為常見。有數據表明[1]， 我國每年新增的胃癌患者高達100萬， 死亡率僅次于肺癌。早期胃癌患者無特異性體征或癥狀， 少數患者僅出現消化不良癥狀。胃癌晚期在臨床上又被稱為進展期， 這也代表患者錯失開展根治手術的最佳時間， 對于進展期患者， 往往采取免疫治療、化療、放療等措施[2]。而化療藥物均會對淋巴細胞造成不良反應， 另外大部分化療藥物通過誘導凋亡的方式殺滅靶細胞， 傳統臨床認為壞死的腫瘤細胞為免疫耐受原， 因此患者在接受化療后抵抗力會有所下降[3]。近年來， 隨著對腫瘤細胞的進一步研究， 有學者指出， 化療不但不造成淋巴細胞降低， 亦會重建集團免疫系統， 有助于淋巴細胞自穩增生， 誘導記憶樣表型T細胞生成， 影響T細胞受體（TCR）多樣性， 除此之外， 化療藥物會造成的腫瘤細胞死亡會造成免疫應答， 增強抗腫瘤免疫性， 并與免疫治療起協同作用。

1 胃癌的流行病學

在全球范圍內， 胃癌的發病幾率存在較大的區域差異性， 中非地區胃癌發病率較低， 東歐、東亞及南美洲是胃癌的高發地區。但大部分地區胃癌發病率男女比例均為4∶1[4];我國是胃癌的高發地區， 同時有數據顯示， 胃癌發病率呈逐年上升趨勢發展， 在某些地域， 特別是重工業發達的城市， 胃癌發病率上升速度顯著。在大部分發達國家， 近幾十年中胃癌的發病率驟降， 例如美國， 胃癌發病率在目前最多見的癌腫中位居15， 根據美國癌癥協會報道顯示[5]， 胃癌占癌癥死亡病例的1.5%～1.8%， 占新增癌癥病例的1.0%～1.5%;胃癌的高發因素包含內因、外因， 內因有癌基因、遺傳易感性、抑癌基因、代謝酶基因及細胞凋亡基因等。外因有飲食習慣、外界環境、生活習慣、慢性胃病史、幽門螺桿菌感染等。

2 化療的免疫調節效應機制

2. 1 誘導T細胞增殖 淋巴細胞減少癥是化療最多見的不良反應， 隨著臨床研究的逐步深入， 有學者發現非遺傳因素所致的淋巴細胞降低， 促使免疫系統重建， 增多抗原特異性T淋巴細胞， 抗腫瘤免疫應答增強。國外有學者指出[6]， 淋巴細胞降低所致的內環境自穩增殖， 能促使胃癌引發的T細胞無能逆轉， 其可去除自穩增殖的T細胞中Treg細胞表達的抑制性分子[程序性死亡因子-1（PD-1）、轉換生長因子-β1（TGF-β1）、

T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）等]， 難以被誘導產生白細胞介素-10（IL-10）。

2. 2 Treg細胞表達降低 Treg細胞能在免疫調節及機體耐受中起到重要意義， 其在腫瘤免疫中可通過生成抑制因子或接觸T細胞， 造成腫瘤免疫應答抑制。在動物實驗中顯示， 免疫治療的效果與Treg細胞的降低有顯著關系。

2. 3 抗原提呈增加 臨床化療藥物通過誘導凋亡的方式殺滅靶細胞， 傳統臨床認為壞死的腫瘤細胞為免疫耐受原， 而如今研究表面， 凋亡細胞并不是耐受原， 其會誘發機體抗腫瘤免疫應答。有學者研究顯示[7， 8]， 化療藥物介導的凋亡細胞可促使樹突細胞成熟， 而成熟的樹突細胞可活化T細胞， 引發免疫應答。此外， 凋亡的腫瘤細胞增多， 能顯著提升抗原提呈細胞吞噬作用， 引發后期促進因子（APC）釋放前炎性細胞因子， 形成腫瘤抗原的交叉提呈。

3 常見化療藥物的免疫調節效應

3. 1 阿霉素 隨著近些年的研究顯示， 阿霉素可顯著加強外周血管單核細胞分泌IL-2， 間接的加強機體免疫調節能力。除此之外， 在動物模型研究中顯示阿霉素可有效加強細胞毒性T淋巴細胞（CTL）反應， 巨噬細胞的吞噬作用明顯提升[9]。動物實體瘤研究發現， 予以阿霉素后， 分泌粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）的CT26 疫苗強化了CTL的殺滅能力， 從而提升腫瘤的治療效果。證實化療藥物不會對小鼠自身免疫細胞造成損傷。

3. 2 環磷酰胺 環磷酰胺是一種DNA烷化劑， 在實體腫瘤與血液病的治療中較為常見， 該藥物能干擾腫瘤DNA功能， 阻滯腫瘤細胞S期， 起到抑制腫瘤DNA合成的作用。有學者表明[10]， 通過下調核轉錄因子叉頭框蛋白P3（FOXP3）及糖皮質激素誘導腫瘤壞死因子受體（GITR）的表達， 環磷酰胺能減低Treg細胞含量。此外環磷酰胺引發的凋亡腫瘤細胞能刺激免疫反應。

3. 3 多西他賽 多西他賽是一種紫杉類化合物抗腫瘤藥物， 其可增強微管蛋白聚合作用， 阻滯微管解聚， 生成穩定的非功能性微管束， 破壞腫瘤細胞的有絲分裂以最終達到抗癌作用[11]。高濃度紫杉醇會造成樹突細胞活性喪失， 但臨床使用劑量對樹突細胞損傷相對微小， 不會破壞吞噬及抗原提呈的表面分子表達。此外相較于紫杉醇多西他賽在細胞內的濃度顯著提升（約3倍）， 并能在細胞內長時間滯留， 為此可顯著改善患者生存率， 減少復發風險。

3. 4 吡柔比星 吡柔比星是一種新型蒽環類抗腫瘤藥物， 該藥物可對腫瘤DNA聚合酶α和β進行抑制， 從而有效阻礙核酸的合成， 避免核酸形成， 當吡柔比星嵌入腫瘤DNA雙螺旋結構， 能全面抑制腫瘤DNA的復制和轉錄， 使腫瘤細胞終止在G2期， 最終導致腫瘤細胞凋亡。對機體免疫系統進行有效的調整， 平衡

T淋巴細胞亞群、提高T淋巴細胞活化水平， 改善患者的預后狀況[12， 13]。

4 聯合用藥

4. 1 艾迪注射液 艾迪注射液是新型雙相抗腫瘤藥， 包含人參、去甲斑蝥素、黃芪、刺五加等中藥成分。有學者指出， 人參中含有皂苷（Rg1、Rh1）， 其可促使抗原呈遞能力增強， 促使DC-T細胞簇生成， 從而刺激初始T細胞形成， 同時人參皂苷Rg3具備相對較強的抗腫瘤作用， 且可顯著加強免疫功能;刺五加具有多種皂苷及刺五加多糖， 可促使白細胞水平生成、加強抵抗力， 此外亦可提升應激等非特異性損害適應力;去甲斑蝥素引發較多種腫瘤細胞Cdc6蛋白降解;黃芪含有黃芪多糖， 其可加強網狀內皮系統吞噬能力， 提高抗腫瘤活性能力[14]。房棟等[15]對老年進展期胃癌患者開展艾迪聯合化療治療， 結果顯示聯合艾迪治療方式相較于常規化療， 可顯著提升患者免疫能力， 但對患者的生存率無顯著影響。

4. 2 參芪扶正注射液 參芪扶正注射液是從人參、黃芪中提取的有效成分制備而成的。有研究發現， 參芪扶正注射液能夠加強動物模型單核巨噬細胞的吞噬功能[16]。郭運來等[17]對進展期胃癌化療的患者進行參芪扶正注射液聯合治療， 結果顯示該方式治療后患者機體CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平顯著升高， 不良反應較小， 證實該治療方式可顯著提升患者免疫功能， 改善生活質量。胡培[18]對進展期胃癌患者開展參芪扶正注射液輔助化療， 結果證實參芪扶正注射液可顯著提升臨床治療效果， 改善患者免疫功能。

5 討論

隨著我國居民自我保健意識的不斷增強， 醫療水平的逐步提升， 胃癌早期診斷率準確率也隨之穩定提升。但因吸煙、文化、高鹽飲食、幽門螺桿菌感染等因素， 造成胃癌發生率居高不下， 仍有較多患者診斷初期已處于進展期， 錯失手術根治的良機， 但目前臨床治療方案并未給胃癌進展期患者帶來明顯的生產收

益[19， 20]。

臨床針對進展期胃癌患者選擇適宜的化療藥物時， 不但要考慮藥物對腫瘤細胞的毒性作用， 亦要側重藥物是否存在免疫抑制。目前如何將免疫治療與化療科學、有序的結合仍是臨床熱議的重點問題。大規模臨床應用仍有很多問題需解決， 但相信該領域研究將為腫瘤免疫生物治療帶來希望。

參考文獻

[1] 嚴麗華， 吳向坤. 表阿霉素聯合紫杉醇在局部晚期乳腺癌新輔助化療治療中的臨床療效分析. 中國現代藥物應用， 2015， 9（2）：111-112.

[2] 劉曉玲， 董猛， 郭紅月， 等. 樹突狀細胞聯合共培養細胞因子誘導的殺傷細胞治療晚期胃癌臨床療效觀察. 中國中西醫結合外科雜志， 2016， 22（2）：124-127.

[3] 汪正廣， 齊東江， 李嘉嘉， 等. 中晚期胃癌患者術后化療聯合黃芪顆粒治療對生活質量及免疫功能的影響. 安徽醫科大學學報， 2014， 49（12）：1771-1774.

[4] Feichtenbeiner A， Haas M， Büttner M， et al. Critical role of spatial interaction between CD8+ and Foxp3+ cells in human gastric cancer： the distance matters. Cancer Immunol Immunother， 2014， 63（2）：111-119.

[5] 刁紅亮， 佟簫兵， 吳鵬， 等. 進展期胃癌術后早期腸內營養對免疫功能和腸功能恢復的影響. 實用臨床醫藥雜志， 2014（9）：

156-157.

[6] Song Z， Guo C， Zhu L， et al. Elevated expression of immunity-related GTPase family M in gastric cancer. Tumour Biol， 2015， 36（7）：5591-5596.

[7] 別俊， 劉康， 張玉紅， 等. DC-CIK聯合化療治療進展期胃癌的臨床研究. 現代腫瘤醫學， 2016， 24（22）：3595-3597.

[8] 龍勃， 展昊， 杜恒銳， 等. 樹突細胞共培養的細胞因子誘導殺傷細胞聯合化療治療進展期胃癌的Meta分析. 中華普通外科學文獻（電子版）， 2017， 11（4）：281-288.

[9] 劉曉梅， 王曉華， 周強， 等. CAPOX方案和SOX方案治療進展期胃癌效果分析. 中國現代普通外科進展， 2017， 20（11）：872-875.

[10] 劉明， 紀雪華. 替吉奧聯合奧沙利鉑術前化療用于進展期胃癌根治術患者的臨床效果觀察. 中國基層醫藥， 2018， 25（19）：

2534-2537.

[11] 杜春霞， 陳閃閃， 劉瀟衍， 等. 重組人血管內皮抑素聯合多西他賽、鉑類和氟尿嘧啶類一線治療進展期胃癌的臨床觀察. 臨床腫瘤學雜志， 2014（10）：925-928.

[12] 顧麗麗， 李孝蓮， 陳燁， 等. 多西他賽聯合氟尿嘧啶治療進展期胃癌療效觀察. 中國藥師， 2015（5）：804-806.

[13] 高莉莉， 朱海峰， 周九三， 等. 聯合應用多西他賽、奧沙利鉑和替吉奧新輔助化療治療進展期胃癌的療效. 江蘇醫藥， 2017， 43（6）：393-395.

[14] 張書俊， 王耿澤， 劉建文， 等. 5-氟尿嘧啶為基礎的化療方案聯合三維適形調強放療用于進展期胃癌術后的臨床觀察. 中國藥房， 2016， 27（15）：2062-2064.

[15] 房棟， 蔣麗萍， 顧敏， 等. 艾迪注射液聯合化療治療老年進展期胃癌療效及對免疫功能影響. 現代中西醫結合雜志， 2016， 25（36）：4036-4038.

[16] 汪禮坤， 袁笑， 徐阿曼， 等. 胃癌腫瘤引流淋巴結內Foxp3+調節性T細胞的分布. 安徽醫科大學學報， 2017， 52（9）：1403-1405.

[17] 郭運來， 全曉紅. 參芪扶正注射液在進展期胃癌化療過程中對患者免疫功能的影響. 世界中醫藥， 2015（6）：859-861.

[18] 胡培. 參芪扶正注射液對進展期胃癌化療患者免疫功能的影響. 現代中西醫結合雜志， 2017， 26（3）：292-294.

[19] Li C， Liang S， Zhang C， et al. Allogenic dendritic cell and tumor cell fused vaccine for targeted imaging and enhanced immunotherapeutic efficacy of gastric cancer. Biomaterials， 2015（54）：177-187.

[20] 唐玉秀， 蔣世海. Treg、 NK細胞聯合免疫球蛋白及腫瘤標志物評估化療對進展期胃癌免疫功能影響. 中國臨床研究， 2019， 32（9）：1210-1214.

[收稿日期：2020-01-19]