阿帕替尼新型給藥系統的研究進展

陳加容 謝麗 趙洪鑒 胡馨 劉榮

中圖分類號 R944.9 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）12-1528-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.12.22

摘 要 目的：為開發高效、低毒的阿帕替尼新型制劑提供參考。方法：以“阿帕替尼”“酪氨酸激酶抑制劑”“新劑型”“新型給藥系統”“Apatinib”“ Tyrosine kinase inhibitors”“ New dosage forms”“Novel drug delivery system”等為中英文關鍵詞，在中國知網、維普網、PubMed、SpringLink、谷歌學術鏡像等數據庫中組合檢索2010年1月-2019年12月發表的相關文獻，對阿帕替尼新劑型的研究進展進行歸納與總結。結果與結論：共檢索到相關文獻13 906篇，其中有效文獻30篇。目前已有的阿帕替尼新型給藥系統包括納米粒、膠束、脂質體、水凝膠、超細纖維和脂質納米氣泡等，這些新型給藥系統均能提高阿帕替尼的水溶性和病灶部位的藥物濃度，顯著增強藥物在抑制腫瘤生長、逆轉腫瘤細胞多藥耐藥等方面的作用并有助于降低藥物毒性。但有關上述新型給藥系統的研究大多局限于基礎研究，關于載藥量有限、釋藥不完全、輔料及高分子材料的用量及安全性、體內過程及其穩定性等問題的研究尚不充分，故新型給藥系統的質量控制、安全性評價仍有待研究者進一步關注，深入研發更安全、更有效的阿帕替尼新劑型仍是今后努力的方向。

關鍵詞 阿帕替尼;酪氨酸激酶抑制劑;新型給藥系統;納米粒;膠束;脂質體;水凝膠;超細纖維;脂質納米氣泡

阿帕替尼（Apatinib，Apa）是一種小分子靶向腫瘤治療藥物，化學名為N-[4-（1-腈基-環戊基）苯基]-2-（4-吡啶甲基）氨基-3-吡啶甲酰胺，分子式為C24H23N5O，分子量397.47，其主要抗腫瘤作用機制為高選擇性地結合并抑制血管內皮細胞生長因子受體2（VEGFR-2），從而抑制血管生成、降低腫瘤細胞微血管密度[1-2]、抑制腫瘤細胞生長[3-4]。Apa對多種腫瘤均表現出較好的治療效果[5-8]，還可逆轉腫瘤細胞多藥耐藥（MDR），提高化療藥物的治療效果[9]。近期有研究表明，Apa除抗腫瘤作用外，還可用于新生血管性眼病的治療[10-11]。目前已上市的口服制劑為阿帕替尼甲磺酸鹽片，其臨床用藥劑量較大（850 mg/d）且副作用多[12]。為了減少用藥劑量、提高藥效、降低毒副作用，近年來學者們對Apa新劑型開展了廣泛深入的研究，涉及脂質體、膠束、納米粒等。基于此，筆者以“阿帕替尼”“酪氨酸激酶抑制劑”“新劑型”“新型給藥系統”“Apatinib”“Tyrosine kinase inhibitors”“New dosage forms”“Novel drug delivery system”等為中英文關鍵詞，在中國知網、維普網、PubMed、SpringLink、谷歌學術鏡像等數據庫中組合查詢2010年1月-2019年12月發表的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻13 906篇，其中有效文獻30篇。現對Apa新型給藥系統的研究進展進行綜述，旨在為開發高效、低毒的Apa新型制劑提供參考。

1 納米粒

納米粒是指由天然或合成的高分子材料構成的粒徑范圍為1～1 000 nm的固體膠體粒子，又稱超細粒子。作為藥物載體，納米粒可將藥物溶解或包裹于其中，或物理吸附在其表面，具有載藥量高、包封率高和釋藥可控等特點[13]。Halasz K等[10]采用聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）為載體材料，通過沉淀法制備了載Apa的PLGA納米粒，該納米粒的平均粒徑為157.10 nm，Zeta電位為-23.7 mV，包封率達65.92%，且具有緩釋特點，體外藥物釋放試驗結果顯示，Apa溶液72 h可釋藥100%，而載Apa納米粒14 d的釋藥率為46%;以人視網膜上皮細胞（ARPE-19細胞株）為對象的體外試驗結果顯示，載Apa納米粒對ARPE-19 細胞血管內皮細胞生長因子（VEGF）和VEGFR-2表達的抑制率比相同劑量的Apa溶液高20%，差異有統計學意義（P<0.05）。也有研究者以人血清白蛋白（HSA）為載體材料制備Apa納米粒。例如，Jeong JH等[11]將聚乙二醇（PEG）修飾的HSA（HSA-PEG）作為納米粒骨架對Apa進行包載，制備成Apa-HSA-PEG納米粒，并研究其對VEGF介導的視網膜血管通透性的抑制作用和對糖尿病誘導的視網膜血管滲漏的阻斷作用。體外細胞旁通透性和跨內皮細胞電阻測定結果顯示，Apa-HSA-PEG納米粒對VEGF誘導的人視網膜微血管內皮細胞通透性增高具有明顯的抑制作用;鏈脲佐菌素誘導的糖尿病模型小鼠的體內實驗表明，于小鼠玻璃體腔注射Apa-HSA-PEG納米粒可顯著抑制糖尿病誘導的視網膜血管滲漏。Lee JE等[14]也報道，Apa-HSA-PEG納米粒能有效抑制VEGF誘導的血管形成、人內皮細胞遷移和增殖，且在堿燒傷誘導的角膜新生血管模型大鼠中，與磷酸鹽緩沖液和Apa原料藥溶液組相比，結膜下注射Apa-HSA-PEG納米粒可顯著降低模型大鼠角膜新生血管的生成量（P<0.05）。

2 膠束

膠束是表面活性劑或兩親性嵌段共聚物在水溶液中濃度超過某一臨界值后自組裝形成的聚集體微粒。一般兩親性嵌段共聚物形成的高分子膠束具有“核-殼”結構，是一種極具發展潛力的新型藥物載體[15]。其中，親水性嵌段外伸向水相可形成親水外殼，使膠束避免被網狀內皮系統吞噬，進而實現包載藥物在有機體內的長循環[15];而疏水性嵌段可通過疏水、氫鍵、靜電等分子間作用力形成疏水內核，可用于裝載疏水性藥物，從而提高藥物的水溶性和穩定性[16-18]。Dai YX等[19]合成了一種在羧甲基殼聚糖上接枝聚ε-己內酯的共聚物（CMCS-G- PCL），并將其用于構建載Apa的pH敏感膠束（CPA）。該CPA在pH 7.4時粒徑為100～150 nm;在pH 6.4時可發生聚集，粒徑可達300～350 nm。該研究發現，所制CPA具有明顯的緩釋特點，96 h累積釋藥量低于75%，且CPA的釋藥速率與環境pH和共聚物聚ε-己內酯的接枝比例相關：pH 6.4時CPA的釋藥速率快于pH 7.4;當共聚物CMCS-G-PCL的聚ε-己內酯的接枝比例為2.87～7.06時，隨著聚合物接枝比例的增加，CPA的釋藥速率有所降低;細胞試驗結果表明，0.125 mg/mL以下劑量的空白膠束對人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）無毒性，裸藥Apa對HUVECs的半數抑制濃度（IC50）值約0.780 ?g/mL，而CPA膠束的IC50值接近3.125 ?g/mL，說明膠束載體的生物相容性好，且膠束載藥體系可以顯著降低Apa的細胞毒性。該研究還以聚ε-己內酯接枝比例為4.70的載藥膠束（CPA-6）為例，考察了載Apa膠束抑制細胞遷移和微管形成的效果，結果顯示，CPA-6抑制細胞遷移和微管形成的有效濃度約為6.25 ?g/mL;且CPA對細胞遷移和微管形成的抑制效果可以通過改變共聚物聚ε-己內酯的接枝比例進行調整，比例越大，Apa的釋藥速率越慢，細胞遷移和微管形成的速度也越慢。

Wei X等[20]利用Apa可以作為MDR抑制劑的優勢構建了一種以原卟啉為光敏劑的光敏型活性氧自由基（ROS）響應的聚合物膠束，共載Apa和多柔比星（DOX）。該膠束以乙酰化的硫酸軟骨素通過酯鍵共價連接原卟啉為骨架，將乙酰化硫酸軟骨素作為親水性嵌段，原卟啉作為疏水性嵌段，通過疏水作用和π-π堆積作用將Apa和DOX包裹在原卟啉形成的膠束內核中。當向該膠束體系照射635 nm的紅外光時，原卟啉發生光電轉換產生大量的ROS，ROS進一步觸發膠束分解組裝，從而釋放共載藥物。釋放的Apa可競爭性地抑制耐藥腫瘤細胞的P糖蛋白藥物泵，使得DOX可以逃逸P糖蛋白的識別，從而逆轉腫瘤細胞的MDR。耐DOX的人乳腺癌細胞（MCF-7/ADR）毒性試驗結果表明，紅外光激發的共載Apa和DOX膠束[ACP-DOX+Apa（+L）]的IC50值（17.34 ?g/mL）明顯低于單載DOX膠束[ACP-DOX（+L）]（28.53 ?g/mL），且兩種膠束對腫瘤細胞的抑制能力均強于Apa和DOX裸藥（IC50為39.31 ?g/mL）和未經紅外光激發的共載Apa和DOX膠束[ACP-DOX+Apa（-L），IC50為87.20 ?g/mL]。MCF-7/ADR細胞移植瘤裸鼠實驗結果顯示，相比其余實驗組，經ACP-DOX+Apa（+L）作用的腫瘤區域出現了大面積的腫瘤細胞壞死，說明這種光敏型的納米膠束系統可通過Apa增強DOX的敏感性和ROS介導的光動力學療法的協同作用，成功逆轉了腫瘤細胞的MDR。

3 脂質體

脂質體是由類脂質（如卵磷脂、膽固醇）構成的雙分子層封閉囊泡，內部中空為親水腔，可裝載親水性藥物;雙分子層間為疏水腔體，厚度約為4 nm，可包埋疏水性藥物。脂質體因具有類似生物膜的結構以及組織相容性高、細胞親和性高、毒性低、生物可降解和緩釋等特點[21]，是一種良好的藥物遞送載體。有研究將載Apa的脂質體與其他化療藥物（如多西他賽）聯合以治療結腸癌，即在口服Apa脂質體的同時，局部注射纖維蛋白膠遞送多西他賽膠束[將多西他賽和甲氧基聚乙二醇-聚己內酯（MPEG-PCL）嵌段共聚物自組裝形成膠束，再與纖維蛋白膠混合，即得]。結果，在Balb/c小鼠皮下接種結腸癌CT26細胞建立的動物腫瘤模型中，與單獨瘤內注射纖維蛋白膠遞送多西他賽膠束相比，口服Apa脂質體并聯合瘤內注射纖維蛋白膠遞送多西他賽膠束的方案顯現出更強的抗腫瘤活性（P<0.01），可促進腫瘤細胞凋亡，抑制其增殖，減少腫瘤細胞血管生成;同時在Balb/c小鼠腹腔接種結腸癌CT26細胞建立的腫瘤腹部轉移模型中，與單獨腹腔注射纖維蛋白膠遞送多西他賽膠束相比，口服Apa脂質體聯合腹腔注射纖維蛋白膠遞送多西他賽膠束可顯著降低腫瘤轉移負荷，并可減少大轉移灶（直徑>3 mm）的數量（P<0.05）[22-23]。

通過對脂質體成分的修飾，可以獲得具有各種靶向功能配體的脂質體。Song ZW等[24]制備了一種經纈氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-谷氨酸環肽-聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（cRGD-PEG 2000-DSPE）修飾的載Apa脂質體（cRGD-Lipo-PEG），人結腸癌細胞（HCT116）體外試驗表明，與未經修飾的脂質體（Lipo-PEG）相比，cRGD-Lipo-PEG組具有更高的細胞內吞效率、腫瘤細胞抑制率和凋亡率（P<0.05）;載有細胞膜近紅外熒光探針（DiR）的Apa 脂質體（cRGD-Lipo-PEG/DiR）經灌胃人結腸癌HCT116移植瘤裸鼠24 h后，cRGD-Lipo-PEG/DiR組在腫瘤內的DiR熒光信號強度是無靶向脂質體組（Lipo-PEG/DiR）的4.83倍（P<0.01）;HCT116荷瘤小鼠體內藥效學研究結果表明，cRGD-Lipo-PEG給藥組腫瘤體積和腫瘤質量均顯著小于游離Apa藥物組（P<0.01），且前者的腫瘤質量下降率為82.18%，游離Apa藥物組僅為26.39%。

4 水凝膠

水凝膠是指合成或天然的高分子聚合物通過物理或化學交聯形成的具有三維網狀結構的高分子材料在水中溶脹形成凝膠，含有大量的水并能裝載藥物，生物相容性好，是一種良好的藥物控釋載體[25]。Liu ZJ等[26]采用裸鼠皮下接種人肝癌HepG2細胞建立小動物皮下腫瘤模型，并借助磁共振成像（MRI）、組織形態學和免疫組化觀察評價了載Apa的釓-PEG水凝膠瘤內注射治療肝癌的效果。結果顯示，與Apa裸藥組和未載藥釓-PEG水凝膠組相比，載Apa的釓-PEG水凝膠組的腫瘤組織壞死面積更大，CD34單鏈穿膜蛋白和VEGFR-2的表達量更少，且VEGFR-2的平均光密度和微血管密度均顯著降低（P<0.05），說明釓-PEG水凝膠有助于提高Apa的藥效。

5 超細纖維

通過靜電紡絲技術制備的超細纖維具有直徑小、比表面積大等特點，可作為一種新型藥物控釋載體來增加藥物在水中的溶解速率，提高藥物的生物利用度[27]。近年來，關于智能型載藥纖維的研究受到了越來越多學者的關注。He Y等[28]以聚乳酸（PLA）為基質材料，采用微流體靜電紡絲技術開發了一種共載DOX膠束和Apa的程序化釋藥超細纖維（DOX-PM+AP@F）植入式給藥裝置，載DOX的膠束骨架由3-氨基苯硼酸（PBA）修飾的PEG-PCL嵌段共聚物構成，以載DOX膠束和游離DOX的甘油水溶液為水相，以含Apa的30%PLA碳酸二甲酯（DMC）溶液為油相，經靜電紡絲后，載DOX膠束和游離的DOX被包裹在超細纖維內部的空腔里，Apa則均勻分散在PLA基質中，此法制備的超細纖維中兩種藥物的包封率均可達99%。該超細纖維在降解過程中可實現程序化釋藥，即快速釋放DOX膠束、緩慢釋放Apa。緩慢釋放的Apa能夠持續抑制MCF-7/ADR耐藥腫瘤細胞的P糖蛋白藥物泵，從而增加DOX在細胞內的累積。動物體內生物分布實驗結果顯示，將該給藥裝置植入MCF-7/ADR荷瘤小鼠體內72 h后，DOX在腫瘤組織中的累積量達到了17.82%，比靜脈注射給藥的DOX濃度高6.36倍（P<0.01）。此外，DOX-PM+AP@F載藥裝置還具有很好的體內抗腫瘤細胞MDR的作用：于MCF-7/ADR荷瘤小鼠皮下接近腫瘤部位植入DOX-PM+AP@F后21 d，DOX-PM+AP@F組小鼠的腫瘤體積約為400.3 mm3，而單載DOX的纖維組小鼠的腫瘤體積約為1 070 mm3;且在給藥第40天，DOX-PM+AP@F組的荷瘤小鼠存活率可達80%以上，顯著高于單載DOX的纖維組（P<0.05）;Western blotting檢測結果顯示，DOX-PM+AP@F可能通過上調促凋亡因子Bax和下調抗凋亡因子Bcl-2的表達、增強胱天蛋白酶3/9（Caspase-3/9）的活性來促進腫瘤細胞凋亡。

6 脂質納米氣泡

脂質納米氣泡是一種以惰性氣體為核、磷脂為殼的藥物載體，可通過靜電吸附、泡內包裹和生物素-親和素非共價結合的方式進行載藥。其中，泡內包裹的載藥方式相對較穩定，且載藥量和包封率相對較高[29]。Tian YH等[30]制備了一種載Apa的脂質納米氣泡，并采用肝癌磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）進行靶向修飾，將Apa包裹在磷脂層和全氟丙烷（C3F8）惰性氣體的夾層間，包封率最大可達68%。該研究指出，靶向因子GPC3通過生物素-親和素相互作用包附在脂質納米氣泡表面，顯著提高了脂質納米氣泡黏附人肝癌HepG2細胞的能力;體外細胞試驗結果顯示，包載Apa的GPC3靶向脂質納米氣泡與超聲聯合作用可顯著提高Apa對腫瘤細胞增殖能力的抑制作用（P<0.05;24 h的HepG2細胞增殖抑制率為44.11%，細胞凋亡率達53.60%），并可使更多腫瘤細胞阻滯于G1期。

7 結語

綜上所述，目前已有的Apa新型給藥系統包括納米粒、膠束、脂質體、水凝膠、超細纖維和脂質納米氣泡等，這些新型給藥系統均能提高Apa的水溶性和病灶部位的藥物濃度，顯著增強藥物在抑制腫瘤生長、逆轉腫瘤細胞MDR等方面的作用，并有助于降低藥物毒性。但目前，Apa的這些新型給藥系統研究還僅停留于細胞和動物模型的基礎研究階段，應用到臨床還有許多問題亟待解決，如載藥量有限、釋藥不完全、輔料及高分子材料用量大且毒性高、體內過程及穩定性研究不充分等。因此，新型給藥系統的質量控制、安全性評價仍需要相關研究者進一步關注，深入研發更安全、更有效的Apa新劑型仍是今后努力的方向。

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（收稿日期：2019-09-17 修回日期：2020-03-27）

（編輯：孫 冰）