華蟾素膠囊聯(lián)合多西他賽、奧沙利鉑、替吉奧方案治療晚期胃癌臨床研究

楊慶偉，梁海鵬，陳小鵬，彭世龍

1.甘肅省慶陽市人民醫(yī)院腫瘤外科(慶陽 745000)；2.甘肅省慶陽市人民醫(yī)院普通外科(慶陽 745000)

胃癌是全世界最常見和最致命的癌癥之一，是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，目前其發(fā)病率居于惡性腫瘤疾病第5位，嚴重威脅患者的生命健康，需要采取有效的措施予以治療[1]。對于晚期胃癌，化療是最常見和最有效的治療方法之一。晚期胃癌臨床一線治療多采用“紫杉醇類”、“氟尿嘧啶類”和“鉑類”為基礎(chǔ)的三藥聯(lián)合而達到控制腫瘤的目的，其治療效果好，但毒副作用大，患者生活質(zhì)量下降[2]。華蟾素膠囊由中華大蟾蜍干蟾皮脂溶性成分提制而成，有利水消腫、清熱解毒、活血化瘀等作用，可調(diào)節(jié)機體免疫功能，減輕化療毒副反應(yīng)，增強化療效果[3]。本研究選取慶陽市人民醫(yī)院腫瘤外科晚期胃癌病例化療聯(lián)合華蟾素膠囊方案進行臨床研究，對晚期胃癌治療提供新思路。

資料與方法

1 一般資料 選取2017年1月至2019年11月甘肅省慶陽市人民醫(yī)院腫瘤外科收治的晚期胃癌患者60例，診斷符合中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[4](WS316-2010):胃癌診斷無法單純依靠病史、癥狀和體征等臨床資料得以確立。臨床上常規(guī)應(yīng)用上消化道造影和胃鏡檢查等方法確立胃癌的臨床診斷，應(yīng)以后者作為診斷胃癌的首選方法。胃癌的確診依據(jù)是組織病理學(xué)結(jié)果。經(jīng)過胃鏡和病理學(xué)證實為原發(fā)性胃癌，符合胃癌診斷的標(biāo)準(zhǔn)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：胃癌診斷明確；無手術(shù)指征或患者不愿進行手術(shù)者；肝、腎、心、肺功能正常者，至少存在一個可測量病；腫瘤TNM分期為ⅢB～Ⅳ期胃癌患者；患者的預(yù)計生存時間大約在3個月以上者；予以患者或家屬簽署相關(guān)知情同意書，知曉本研究治療方案，均能積極配合化療及評估療效。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有精神疾病或抑郁癥患者；合并有嚴重的心腦血管疾病、嚴重的肝腎功能障礙及嚴重凝血功能障礙患者；正在使用其他可能影響到本研究結(jié)果的藥物；正在進行其他臨床實驗患者；孕婦及哺乳期的婦女；過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯恐械乃幤芬阎煞诌^敏者或過敏體質(zhì)病人；不配合治療或者病歷資料不完整的患者。將60例患者隨機數(shù)字表法分為對照組30例，觀察組30例，其中男32例，女28例。病理類型：其中低分化腺癌32例，管狀腺癌14例，黏液腺癌10例，印戒細胞癌4例。腫瘤發(fā)生的部位：胃竇癌34例，胃體癌17例，賁門癌9例。腫瘤TNM分期，ⅢB 10例，ⅢC期 19例，Ⅳ期31例。對照組年齡為31～75歲，平均(53±22)歲；KPS評分為60～70分,平均(65±5)分；病程為3.8～8個月，平均(5.9±2.1)個月。觀察組年齡為32～74歲，平均(53±21)歲；KPS評分為60～70分,平均(65±5)分；病程為4.1～8.1個月，平均(6.1±2)個月。兩組患者的一般資料(年齡、性別、腫瘤大小、TNM分期、病例類型、腫瘤生長部位、KPS評分等)基本情況一致，均衡可比(P>0.05)。

2 治療方法

2.1 對照組：予以多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧方案化療，具體藥物為多西他賽(國藥準(zhǔn)字H20020543)予以50 mg/m2靜脈滴注第1日；奧沙利鉑(國藥準(zhǔn)字H20064296)予以85 mg/m2靜脈滴注3 h，第1日；替吉奧膠囊(國藥準(zhǔn)字H20113281)予以80 mg/m2，口服1～14 d。

2.2 觀察組：予以對照組相同的治療外，同時予以口服華蟾素膠囊(國藥準(zhǔn)字Z20050846)。每次0.5 g,3次/d，飯后口服1～14 d。兩組連續(xù)化療2周期，化療結(jié)束2周評價治療效果，對照組和觀察組療程一致。化療期間每周復(fù)查血、尿、糞常規(guī)和肝腎功能，化療期間出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制，皮下注射粒細胞集落刺激因子升白治療。

3 觀察指標(biāo)

3.1 疼痛的評價[5]:采用數(shù)字評定疼痛分級法 (NRS 法)：0為無痛；1 ～3 級為輕度疼痛；4 ～ 6 級為中度疼痛；7 ～ 10級為重度疼痛。臨床醫(yī)師根據(jù)患者評出分數(shù)予以評價。疼痛緩解程度分級完全緩解 (CR) 為治療后完全無痛；部分緩解(PR)為疼痛較給藥前明顯減輕，睡眠基本上不受干擾，能正常生活；輕度緩解 (MR)為疼痛較給藥前減輕，但仍感明顯疼痛，睡眠仍受干擾；無緩解 (NR)為與治療前比較疼痛并未得到改善。完全緩解或部分緩解者為有效。疼痛總緩解率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

3.2 不良反應(yīng)的觀察：以WHO化療藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)實施評定，分為 0 -Ⅱ度輕度毒副反應(yīng)，Ⅲ-Ⅳ重度毒副反應(yīng)，主要觀察白細胞降低、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)等不良反應(yīng)。

3.3 腫瘤標(biāo)志物的檢測：兩組患者于治療前后分別抽取5 ml空腹靜脈血待用，予以離心取上清液，上清液冰箱保存待用，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測糖類抗原(CA199)和癌胚抗原(CEA)的水平。

3.4 細胞因子檢測：于治療前后兩組患者分別抽取5 ml空腹靜脈血待用，予以離心取上清液，上清液留置-80 ℃冰箱保留待用。ELISA試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司，通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組患者治療前后白介素-4(Interleukin-4,IL-4)和腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)的變化，嚴格按照試劑盒說明書要求進行操作。

4 療效判定 依據(jù)WHO 的實體瘤近期療效評價標(biāo)準(zhǔn)進行評價[6]。完全緩解(CR):病灶全部消失；部分緩解(PR)：腫瘤縮小50%以上；疾病穩(wěn)定(SD)：腫瘤面積減少不到50%或增到未超過25%；疾病進展(DP):腫瘤增大超過25%或出現(xiàn)新發(fā)病灶。完全緩解率=CR/總例數(shù)×100%。總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

結(jié) 果

1 疼痛情況比較 兩組患者接受治療后，癌性疼痛均有不同程度的減輕。對照組總緩解例數(shù)13例，總緩解率為43.33%，觀察組總緩解例數(shù)為18例，總緩解率為60.00%，觀察組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

注：與對照組比較，*P<0.05

2 兩組不良反應(yīng)比較 對照組Ⅰ-Ⅱ度不良反應(yīng)，白細胞降低14例(46.67%)，血小板降低6例(20%)，胃腸道反應(yīng)13例(43.33%)，脫發(fā)17例(56.67%)。觀察組Ⅰ-Ⅱ度不良反應(yīng)，白細胞降低9例(30.00%)，血小板降低4例(13.33%)，胃腸道反應(yīng)9例(30.00%)，脫發(fā)14例(46.67%)，與各自對照組比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 觀察組Ⅲ-Ⅳ度不良反應(yīng),白細胞降低2例(6.67%)，血小板降低2例(6.67%)，胃腸道反應(yīng)3例(10.00%)，脫發(fā)4例(13.33%)，與各自對照組比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組化療的不良反應(yīng)明顯較對照組反應(yīng)較輕。見表2。

3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較 通過對照組和觀察組治療結(jié)果可知，治療后觀察組CEA、CA199腫瘤標(biāo)志物水平明顯降低，對照組的CEA、CA199腫瘤標(biāo)志物水平雖然有所下降，但和對照比較下降不明顯，觀察組與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療前觀察組CEA與CA199與各自對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

4 兩組細胞因子水平比較 通過對照組和觀察組治療結(jié)果可知，治療后兩組IL-4和TNF-α細胞因子水平都有所下降，觀察組細胞因子水平下降更為明顯，觀察組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表2 兩組不良反應(yīng)比較[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

注：與對照組比較，*P<0.05，#P>0.05

注：與對照組比較，*P<0.05，#P>0.05

5 兩組近期臨床療效比較 對照組6例完全緩解,12例部分緩解,5例疾病穩(wěn)定,7例進展。觀察組7例完全緩解，15例部分緩解，3例疾病穩(wěn)定，5例進展。對照組和觀察組完全緩解率分別為66.00%和66.66%，兩組對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對照組和觀察組總有效率分別為76.66%和83.33%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組近期臨床療效比較[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

討 論

胃癌由于起病隱匿，病程較長，出現(xiàn)臨床癥狀時大多數(shù)已經(jīng)處于中晚期。化療是大多數(shù)晚期胃癌治療的首選方法，目前晚期胃癌一線化療方案較多，無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。晚期胃癌常用的化療方案有CF方案(順鉑+氟尿嘧啶)、ECF方案(表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶)、DCF方案(多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶)、FOLFIRI(伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)等，以DCF方案最為常用，但毒副作用大，影響到了患者的生活質(zhì)量[7]。改良DCF(多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧)是在傳統(tǒng)DCF基礎(chǔ)上，使用了耐受性好、副作用小的奧沙利鉑和替吉奧，同時替吉奧予以口服，減輕了患者化療毒副反應(yīng)。替吉奧首先在日本獲批治療胃癌，目前已經(jīng)是臨床上治療胃癌的一線藥物。替吉奧是由替加氟和兩種修飾劑吉美嘧啶和奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑，與傳統(tǒng)的5-FU制劑相比，替吉奧能夠延長血液中、腫瘤組織中5-FU的濃度，增強了抗腫瘤效果，減輕了化療副作用[8]。奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，有廣譜的抗癌活性，可與DNA相結(jié)合，且與順鉑和卡鉑無交叉耐藥，藥物肝腎毒性也較輕，對于周圍神經(jīng)炎在停藥后也可逐漸恢復(fù)[9]。多西他賽是一種半合成紫杉醇類藥物，它是一種微管解聚抑制劑，主要通過破壞微管和微管蛋白二聚體之間的動態(tài)平衡誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合成微管，從而抑制了細胞的有絲分裂，對胃癌、卵巢癌、乳腺癌都有很好的抗腫瘤作用[10]。

中醫(yī)藥在惡性腫瘤治療過程當(dāng)中起著重要作用。華蟾素膠囊由中華大蟾蜍干蟾皮脂溶性成分提制而成，主要成分有吲哚生物堿、蟾蜍毒素、蟾蜍色胺等，具有清熱解毒、利尿消腫、化結(jié)軟堅作用[11]。于秀榮等[12]報道，華蟾素作為為天然中藥蟾蜍的有效提取成分,對多種腫瘤均顯示出良好療效。其抗腫瘤機制為抑制腫瘤血管生成、干擾細胞周期、抑制腫瘤細胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡,逆轉(zhuǎn)多藥耐藥,增強機體免疫效應(yīng)等。相關(guān)體內(nèi)外實驗、毒理實驗及臨床應(yīng)用均證實其有抗腫瘤作用。何孟奇等[13]研究發(fā)現(xiàn)，不同濃度華蟾素對人胃癌MKN-45細胞增殖及細胞周期的影響，通過激光共聚焦顯微鏡下觀察細胞形態(tài)和流式細胞術(shù)檢測細胞周期等方法，結(jié)果顯示華蟾素可以誘導(dǎo)細胞凋亡,阻滯細胞周期并抑制MKN-45細胞增殖。

本研究通過化療聯(lián)合華蟾素膠囊治療晚期胃癌，結(jié)果顯示，觀察組白細胞降低、血小板降低、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)等不良反應(yīng)的發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，提高了患者的生活質(zhì)量。觀察組腫瘤標(biāo)志物CEA和CA199水平下降明顯，與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組癌性疼痛緩解情況優(yōu)于對照組，總緩解率為60.00%，觀察組與對照組比較差異性有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。近期療效觀察組優(yōu)于對照組，對照組和觀察組總有效率分別為76.66%和83.33%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。研究發(fā)現(xiàn)，觀察組能夠明顯下調(diào)IL-4和TNF-α細胞因子水平的表達，表現(xiàn)出更好的治療效果。IL-4是由活化的Th2輔助細胞產(chǎn)生的一種細胞因子，具有多種生物學(xué)效應(yīng)，可以調(diào)節(jié)造血細胞的增殖和分化，可以介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)，在機體免疫反應(yīng)中起重要作用[14]。TNF-α因子是一種被激活的單核巨噬細胞分子所產(chǎn)生的多肽物質(zhì)，其在體內(nèi)的水平變化與機體抗腫瘤的能力及免疫能力的調(diào)節(jié)是有關(guān)聯(lián)的，同時它也密切參與機體的炎癥的發(fā)生過程，研究已經(jīng)證實，當(dāng)機體的TNF-α的水平偏高時，發(fā)生神經(jīng)性疼通的幾率會大大提高[15]。觀察組能更好的緩解癌性疼痛，其機制可能與下調(diào)炎癥因子IL-4和TNF-α密切相關(guān)，這與巴茜遠等[16]報道的華蟾素能夠通過多種途徑拮抗炎性反應(yīng)，減輕炎癥反應(yīng)引起的組織和神經(jīng)損傷，起到鎮(zhèn)痛作用基本是一致的。

綜上所述，改良DCF化療方案聯(lián)合華蟾素膠囊治療晚期胃癌，能夠降低腫瘤標(biāo)志物的表達，減輕腫瘤負荷，減少化療不良反應(yīng)的發(fā)生率，緩解癌性疼痛，提高了患者的生活質(zhì)量和近期療效，值得臨床應(yīng)用。