喹硫平聯合丙戊酸鈉治療緩解期雙相障礙臨床研究*

趙俊霞，鄧巧恩，劉光偉，趙 棟，綦 航

（河北省石家莊市第八醫院，河北 石家莊 050000）

雙相障礙屬心境障礙，發病率、誤診率和復發率均較高。隨著社會的快速發展，人們生活壓力的增加，其發病率呈升高趨勢，且發病人群趨于年輕化[1-2]，且80%患者存在不同程度的認知功能損害[3]。心境穩定劑和抗精神病藥物聯用是治療臨床癥狀復雜化雙相障礙的有效手段[4]。國際公認的心境穩定劑丙戊酸鈉治療雙相障礙的效果甚微，且起效慢，長期過量服用易對肝功能和血液循環系統造成損害。喹硫平是美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于躁狂急性病治療的非典型抗精神病藥物，作用機制為阻斷多巴胺和5-羥色胺（5-HT）受體，臨床適應性較好，在發揮抗精神病療效的同時，對身體其他部位的副作用小[5]。本研究中觀察了喹硫平聯合丙戊酸鈉治療緩解期雙相障礙的臨床療效及對患者氧化應激、生活質量和認知功能的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合第4 版《美國精神疾病診斷與統計手冊》（DSM-Ⅳ）[6]雙相障礙診斷標準；符合緩解期定義，即出院時療效評定為治愈或明顯好轉，漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）評分小于7 分，Bech-Rafaelsen 躁狂量表（BRMS）評分小于7 分。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：入組前1個月接受過藥物治療；實驗室檢查指標異常；其他神經系統疾病；妊娠期或哺乳期。

病例選擇與分組：選取我院2017年3月至2019年3月收治的緩解期雙相障礙患者82 例，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各41 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝41）

1.2 方法

兩組均予丙戊酸鈉緩釋片（信東生技股份有限公司，醫藥產品注冊證號HC20181023，規格為每片0.5 mg）口服，每次0.5 mg，每日2 次。觀察組患者加服富馬酸喹硫平片（蘇州第壹制藥有限公司，國藥準字H20030742，規格為每片0.1 g），前4 天分別予50 mg（第1 天），100 mg（第2 天），200 mg（第3 天）和300 mg（第4 天）；從第5 天起，將劑量逐漸增加到有效劑量范圍內（一般為每次300 ～450 mg），每日2 次。兩組患者均治療2個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：分別于治療前后采集患者空腹靜脈血各5 mL 置乙二胺四乙酸（EDTA）采血管中，3000 r／min 離心15 min，分離得血漿，檢測過氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）等氧化應激指標水平。試劑盒均購自南京建成生物工程研究所，嚴格按說明書操作。采用世界衛生組織生存質量測定量表簡表（WHOQOL-BREF）[7]評價患者治療后的生存質量，該問卷包括社會關系、生理、環境和心理4個領域，每個領域滿分100 分，分值越高表明生存質量越高。采用認知功能連線測試（TMT）[8]評價患者治療前后的認知功能，主要包括TMT-A（數字）部分和TMT-B（字母）部分，耗時越短表明認知功能越好。

療 效 判 定[9]：顯 效，HAMD-17 減 分 率≥50% ，BRMS 減分率≥75%；有效，30%≤HAMD -17 減分率＜50%，25%≤BRMS 減分率＜75%；無效，HAMD-17減分率＜30%，BRMS 減分率＜25%。總有效＝顯效＋有效。減分率＝（治療前總積分-治療后總積分）／治療前總積分×100%。

安全性：觀察治療期間患者惡心嘔吐、便秘、嗜睡、口干、心動過速等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2 至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n ＝41]

表3 兩組患者氧化應激指標水平比較（±s，n ＝41）

表3 兩組患者氧化應激指標水平比較（±s，n ＝41）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

組別CAT（U／mL） SOD（pg／mL） MDA（nmol／mL）對照組觀察組t 值 P 值治療前8.61±1.218.62±1.230.0370.971治療后10.13±2.20*11.19±2.03*2.2670.026治療前115.26±11.25117.84±10.821.0580.293治療后120.57±12.84*128.77±11.49*3.0470.003治療前5.83±1.065.81±1.040.0860.932治療后4.22±0.87*2.81±0.68*8.1760.000

表4 兩組患者生存質量評分比較（±s，分，n ＝41）

表4 兩組患者生存質量評分比較（±s，分，n ＝41）

組別對照組觀察組t 值P 值社會關系領域74.16±4.2189.49±4.3416.2340.000生理領域75.25±5.1390.12±5.0813.1880.000環境領域73.06±4.9587.83±5.1113.2930.000心理領域77.02±4.6092.15±4.7114.7150.000

3 討論

雙相障礙是臨床常見精神疾病，病程表現為抑郁發作與躁狂或輕躁狂循環發作或反復間歇交替發作，具有發作性、混合遷延性和循環往復性。在所有精神障礙疾病中雙相障礙自殺率最高，且發病人群趨于年輕化[9]。目前，臨床對雙相障礙的發病機制尚不清楚，多巴胺功能亢進、中樞神經系統5-HT 功能下降等是可能的致病因素。丙戊酸鈉為經典心境穩定劑，具有穩定情緒的作用，現已成為雙相障礙一線治療藥物。其作用機制在于提升腦內γ-氨基丁酸水平，促進腦神經γ-氨基丁酸傳遞，抑制γ-氨基丁酸氨基轉移酶活性，從而降低神經興奮性，抑制雙相障礙發作。但臨床實踐顯示，丙戊酸鈉起效慢、不良反應多。雙相障礙病情復雜，丙戊酸鈉常與非典型抗精神病藥聯用。喹硫平為新型非典型抗精神病藥，起效快、鎮靜效果好，主要通過阻斷多巴胺和5-HT 受體，發揮拮抗作用治療雙相障礙。

表5 兩組患者認知功能比較（±s，s，n ＝41）

表5 兩組患者認知功能比較（±s，s，n ＝41）

TMT-A TMT-B組別治療前71.13±2.4571.08±2.410.0930.926治療后61.25±3.1651.28±3.0714.7480.000 t 值P 值t 值P 值對照組觀察組t 值P 值15.82232.5330.0000.000治療前90.25±5.2790.33±5.180.0690.945治療后80.22±7.0571.15±4.257.0550.0007.29618.3290.0000.000

表6 兩組患者不良反應發生情況比較[例（%），n ＝41]

本研究結果顯示，觀察組總有效率顯著高于對照組。觀察組患者的HAMD 和BRMS 評分均明顯下降，抑郁和躁狂癥狀緩解。該研究結果與于浚玫等[10]報道的喹硫平聯合丙戊酸鎂治療雙相障礙的臨床效果一致，均得益于喹硫平特殊的藥理作用機制。多項臨床實踐顯示，雙相障礙致病過程中氧化應激失衡，即因清除機體氧自由基能力下降或機體氧自由基生成增加，機體氧自由基清除和生成失衡，氧化應激產物已成為雙相障礙生物學標志物。本研究中，觀察組患者的CAT 和SOD 水平均升高，MDA 水平下降，表明患者的氧化應激反應顯著改善[11-12]。張載福等[13]在血清S100B 蛋白與雙相抑郁預后相關性的研究中發現，正常人體內氧化物與抗氧化物的平衡狀態被打破，常出現氧化應激損傷，影響DNA 結構穩定。

雙相障礙病情發展過程中，不僅對患者情緒狀態產生負面影響，還會不同程度影響患者認知功能、日常生活和工作。且臨床普遍認為，即使臨床已有效控制急性期雙相障礙患者的臨床癥狀，但其緩解期的認知功能損害仍存在[14]。朱頎峰等[15]研究發現，喹硫平聯合碳酸鋰可改善雙相障礙躁狂發作患者的認知功能。本研究中，觀察組患者治療后的TMT-A 和TMT-B 時間均縮短，即患者的認知功能恢復良好，且患者的生活質量明顯改善。分析原因，喹硫平是多巴胺和5-HT 受體拮抗劑，主要代謝產物為5-HT 受體部分激動劑，阻斷受體增加和多巴胺的釋放，從而改善認知功能。此外，聯合用藥后患者不良反應發生率無明顯增加。

綜上所述，喹硫平聯合丙戊酸鈉治療緩解期雙相障礙，能升高機體氧化應激水平，明顯改善患者的生活質量和認知功能。