艾司奧美拉唑鈉聯合瑞巴派特對老年消化性潰瘍患者炎癥狀態及再生黏膜功能學成熟度的影響

杜杰

(邢臺市人民醫院藥理學，河北 邢臺 054000)

消化性潰瘍(PU)是消化科常見疾病之一，患者多以周期性、節律性的慢性上腹部疼痛為主訴，且隨病情進展破潰與糜爛，可向胃壁肌層浸潤以致出血穿孔等繼發病癥，嚴重影響患者生活質量。臨床研究顯示〔1〕，由于老年患者常合并多種慢性疾病，機體免疫功能等多種功能減退，更容易出現病情反復遷延不愈，對其心理和生理均會造成極大的不良影響，亦給PU的臨床治療造成了一定程度的困難，因此針對性開展治療是改善老年PU患者預后質量的關鍵因素。瑞巴派特是新型抗潰瘍病新藥，其不僅能對消化道黏膜組織進行積極修復，亦可通過抗炎、抑制自由基生成、增加胃黏膜血流量，有效促進潰瘍愈合〔2〕。艾司奧美拉唑是奧美拉唑的S異構體，可在胃酸性環境下轉化為具有活性的次磺酰胺，與質子泵發生不可逆轉的結合，從而使質子泵失去生化活性，起到保護胃黏膜的作用〔3〕。但目前臨床尚無艾司奧美拉唑鈉聯合瑞巴派特治療老年PU的研究報道，本文對比展開臨床對照性研究，并探討其對疾病相關血清指標的影響程度。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年10月至2019年2月于邢臺市人民醫院收治的老年PU患者84例，納入標準：①經過電子胃鏡檢查及病理學診斷符合PU的患者；②無胃、十二指腸既往手術史；③入組前未經接受其他方式潰瘍治療；④無血液系統、免疫缺陷、呼吸系統疾病；⑤符合自愿原則，并簽屬知情同意書。排除標準：①嚴重肝、腎功能病變者；②治療期間出現嚴重副反應難以耐受治療者；③依從性較差者；④合并有消化道大出血、穿孔、幽門梗阻等嚴重并發癥；⑤貧血、惡液質或其他可能提示惡性疾病。按照治療方案的不同分為治療組與對照組，各42例。其中對照組男25例，女17例；年齡60～82歲，平均年齡(74.24±6.46)歲；病程0.5～6.0年，平均病程(2.40±0.89)年；疾病分類：復合性潰瘍5例，胃潰瘍15例，十二指腸球部潰瘍22例。治療組男23例，女19例；年齡60～83歲，平均(73.86±7.01)歲；病程0.4～5.0年，平均病程(2.38±0.95)年；疾病分類：復合性潰瘍7例，胃潰瘍14例，十二指腸球部潰瘍21例。兩組基線資料比較無顯著差異(P>0.05)，可繼續進行研究。本研究經醫院醫學倫理委員會同意。

1.2方法 入組后兩組均禁止吸煙飲酒，給予維持水電解質平衡等對癥處理，并保持飲食規律，避免食用腌制、油炸、生冷、產氣、酸性食物，同時對照組接受瑞巴派特片(浙江遠力健藥業有限責任公司，國藥準字：H20010015，規格：0.1 g/片)口服，0.1 g/次，3次/d，早中晚餐后半小時。在對照組基礎上，治療組加施40 mg注射用艾司奧美拉唑鈉(朗天藥業有限公司，國藥準字：20183081，規格：20 mg/支)+100 ml 0.9%氯化鈉溶液靜脈注射，輸液泵控制30 min滴完，2次/d。兩組病人試驗療程為10 d。結束后不再用其他質子泵抑制劑(PPI)、組胺(H)2受體拮抗劑、鉍劑等對PU患者機體炎癥反應及再生黏膜功能學成熟度有影響的藥物。

1.3觀察指標 ①于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血5 ml，靜置20 min，并以3 000 r/min離心6 min后，取上層血清，采用放射免疫法測定血清中的胃泌素(GAS)、胃動素(MTL)、生長抑素(SS)、降鈣素基因相關肽(CGRP)等胃腸激素指標水平，試劑盒購自北京奧維亞生物技術有限公司；②同上方法制備血清，檢查并比較相關炎癥因子白細胞介素(IL)-17、IL-23、IL-25及再生黏膜功能學成熟度表皮生長因子(EGF)、前列腺素(PG)E2等，均采用雙抗夾心酶聯免疫吸附試驗檢測試劑盒，均由貝克曼庫爾特商貿(中國)有限公司提供；③比較兩組臨床療效，并詳細記錄其治療期間所有出現的不良反應。

1.4療效標準 根據內鏡檢查結果及臨床癥狀改善程度進行療效評估〔4〕，其中以內鏡下表現為S1、S2分期，潰瘍及炎癥完全消失者為痊愈；以內鏡下表現為S1、S2分期，潰瘍完全消失，但其周圍仍存在輕微炎性反應者為顯效；以內鏡下表現為H1、H2分期，且潰瘍痊愈面積≥50%且≤80%者為有效；以內鏡下可表現為H1、H2、A1或A2，且潰瘍痊愈面積<50%或潰瘍面積擴大為無效。總有效=痊愈+顯效+有效。

1.5統計學方法 采用SPSS22.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1再生黏膜功能學成熟度 治療前兩組EGF、PGE2比較無顯著性差異(P>0.05)，治療后兩組EGF、PGE2均顯著升高，且治療組相較于對照組，其EGF、PGE2顯著更高(P<0.05，P<0.01)。見表1。

表1 兩組再生黏膜功能學成熟度比較

與對照組比較：1)P<0.05，2)P<0.01；表3、4同

2.2相關炎癥因子 治療前兩組IL-17、IL-23、IL-25比較無顯著性差異(P>0.05)，治療后兩組IL-17、IL-23均顯著降低，且治療組相較于對照組，其IL-17、IL-23顯著更低(P<0.01)；兩組IL-25均顯著升高，且治療組相較于對照組，其IL-25顯著更高(P<0.01)。見表2。

表2 兩組相關炎癥因子比較

與對照組比較：1)P<0.01

2.3胃腸激素 治療前兩組MTL、GAS、SS、CGRP比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組MTL、GAS均顯著降低，且治療組相較于對照組，其MTL、GAS顯著更低(P<0.05，P<0.01)；兩組SS、CGRP均顯著升高，且治療組相較于對照組，其SS、CGRP顯著更高(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 兩組胃腸激素比較

2.4臨床療效 治療組相較于對照組，其總有效率顯著更高(χ2=4.459，P=0.035)。見表4。

2.5不良反應情況 兩組治療期間均無病例脫落現象，且兩組不良反應發生率比較組間差異無統計學意義(χ2=0.343，P=0.558)，經積極對癥治療后癥狀消失，對研究無影響。見表5。

表4 兩組臨床療效比較〔n(%),n=42〕

表5 兩組不良反應情況比較〔n(%),n=42〕

3 討 論

PU是由于胃蛋白酶、胃酸自身消化和黏膜防御因子失衡所致胃部黏膜表層破潰、糜爛的一種疾病，近年來隨著人們生活方式的轉變和生活壓力的增大，其發病率逐年上升，且發病年齡亦呈老齡化趨勢，這可能與飲食藥物因素、精神因素、遺傳因素、胃動力障礙等有關〔5〕。目前，在PU的治療上，一方面使用消化道黏膜保護劑來增強消化道黏膜的自我防御能力，另一方面采取清除幽門螺桿菌(Hp)、抗胃酸分泌等方法抑制胃黏膜攻擊因子。近年來，PU的治療多為PPI聯合2種抗菌藥物的三聯方案，但隨抗生素的濫用，Hp的耐藥性顯著增加，PU的治愈率逐年降低，且據相關臨床研究顯示，采用PPI三聯療法根除失敗率已達9%～24%〔6〕，且復發率亦在逐年升高。鑒于以上因素，本研究采用艾司奧美拉唑鈉聯合瑞巴派特治療老年PU，其結果顯示該方案對老年PU治療效果較佳，可對疾病轉歸產生積極作用。

研究認為PU可能是腸道屏障功能受損過度的炎癥反應狀態，而IL-23/IL-17軸介導的輔助性T細胞(Th)17型反應是其中的關鍵，具有介導炎性反應、自身免疫性疾病等免疫調節作用〔7〕。IL-17是細胞誘導炎癥發生過程中的一種可溶性因子，能激活并募集大量的中性粒細胞聚集到炎癥部位，并誘導巨噬細胞產生IL-6、IL-13、腫瘤壞死因子-α等多種炎癥介質，從而引發揮促炎癥反應功能。IL-23主要由刺激單核巨噬細胞和樹突細胞分泌，PGE2等內源性物質及磷酸葡萄糖酸鹽等致病菌產物均可誘導其產生，有研究發現〔8〕，IL-23能夠通過刺激PU患者外周血及黏膜固有層組織中T細胞及自然殺傷(NK)細胞來維持和增加Th17細胞生存及擴增，在PU的發病機制中起著中樞性紐帶作用，而當敲除IL-23基因則可抑制炎癥，并維持腸道內環境穩定。IL-25屬于Th17家族，與IL-17既具有同源性又具有異質性〔9〕，其能夠通過誘導IL-13的分泌抑制Th17型反應的過度擴大，即抑制T細胞產生的炎癥因子IL17和γ干擾素而降低炎癥反應，在一些自身免疫性疾病中能啟動Th2型免疫反應的保護作用。本文結果說明該方案可有效改善黏膜免疫屏障對消化道抗原炎性反應的調控作用，有利于疾病恢復。究其原因可能為艾司奧美拉唑鈉可有效抑制炎癥、氧自由基對胃黏膜產生的繼發性損害，同時促使胃黏液糖蛋白復合物增加，刺激損傷處單層上皮細胞增殖，從而降低潰瘍炎性反應。

有報道指出〔10〕，監控患者再生黏膜功能學成熟度可了解疾病進程，提高患者免疫功能可阻止疾病出現病理解剖或病理生理，改善疾病預后，有利于防止疾病復發。EGF和PGE2均為對胃黏膜具有細胞保護作用的內源性物質，前者可與消化道上皮細胞中的表皮生長因子受體結合，激活絡氨酸激酶，以促進潰瘍邊緣表皮細胞增殖、分化，從而使胃腸黏膜發育、修復；后者能夠促進胃黏膜上皮細胞再生，誘導黏膜基底細胞向表面移行，促進蛋白合成和細胞更新，介導適應性細胞保護等作用，在潰瘍愈合中起著重要作用。本研究結果示，該方案可有效改善再生黏膜功能學成熟度，利于患者預后。臨床中較多研究顯示〔11,12〕，PU患者普遍存在胃腸激素異常特征，而GAS、MTL、SS、CGRP等作為與消化系統功能及狀態密切相關的指標，其在PU患者中亦呈現明顯波動，故而治療過程中應重視對上述指標的改善。本研究結果顯示，艾司奧美拉唑鈉聯合瑞巴派特可調控胃腸激素水平以促進潰瘍愈合。究其原因可能在于艾司奧美拉唑鈉兼具胃黏膜保護及抗炎作用，并且與瑞巴派特發揮協同、增敏作用以提高潰瘍組織愈合質量。

此外，對患者用藥時期的安全性和依從性進行觀察發現，艾司奧美拉唑鈉并無產生過多不良反應。究其原因可能為艾司奧美拉唑鈉雖與奧美拉唑、蘭索拉唑等同為常規PPI制劑，但其不僅兼具抑制Hp臨床分離菌株體外活性的功能，同時亦無選擇性代謝且效果穩定差異小，對患者肝臟不會造成負擔，患者預后較好。但本研究亦存在不足之處，即樣本數有限、研究時間相對較短、未對相關指標進行動態觀察，故而有關該方案治療老年PU的有效性及安全性仍需循證醫學加以證實。