正電子放射性分子顯像劑在老年帕金森病的應用進展

代玉銀 于丹 趙紅光 林秋玉 李英華

(1吉林大學第一醫院核醫學科，吉林 長春 130000；2空軍航空大學基礎部)

帕金森病(PD)是神經系統變性疾病之一，常見于中老年人，具有高患病率、高致殘率、進行性加重、隱襲性、預后不良等特點，如不及時治療，將嚴重限制患者的活動能力，影響其生活質量，病程晚期因長期臥床而導致患者生存期明顯縮短，常死于肺炎、尿路感染等多種并發癥。目前我國PD患者約500萬例，占全世界PD患者總數的50%，70歲以上發病率為3%～5%，隨著我國人口進入老齡化時代，PD患者數量將日趨增多〔1～3〕。PD沒有特異的診斷方法，早期臨床癥狀不典型或無癥狀(亞臨床期)，常規檢查均無異常，主要依靠病史、臨床表現及醫生經驗進行診斷，診斷的金標準是對患者腦組織進行病理切片，發現PD特異性病理改變(lewy小體)，病理活檢屬于有創檢查，取材難度大，易受到取材部位和數量的影響，患者難以接受，因此急需客觀、敏感、特異的PD診斷方法，而早期診斷顯得尤為重要〔4,5〕。

研究PD病理發現，患者中腦黑質多巴胺能神經元發生變性及受損，導致紋狀體內多巴胺含量明顯減少，從而引起黑質-紋狀體通路內的多巴胺能神經元支配功能降低，使得膽堿能神經元功能相對加強，患者出現運動功能障礙等癥狀〔6,7〕。PD病因主要與年齡、基因及環境因素相關，相比明顯的運動癥狀，PD患者還存在PD-CI，如認知功能障礙、自主神經功能障礙、精神癥狀、睡眠障礙及嗅覺缺失等，其中典型的認知功能障礙(PD-CI)一般先于運動癥狀出現，是重要的PD非運動癥狀之一。臨床研究發現，PD初診患者中24%存在PD-CI，隨著病程進展，高于75%的患者最終發展為PD癡呆(PDD)，因此，對PD-CI的早期識別、進展評價具有深遠意義〔8～11〕。

臨床精準診斷離不開分子影像學的發展，正電子發射計算機斷層顯像-計算機斷層掃描(PET/CT)是目前應用廣泛、技術先進的分子影像學檢測設備，其融合了PET的功能顯像和CT的結構顯像，實現了醫學影像學從單純的解剖結構變化向功能代謝變化的根本性突破。PET提供功能與代謝等分子信息，CT提供精確的解剖位置，通過圖像融合，一次采集既可對病灶準確定位，又可對其定性〔5，12，13〕。PET和CT互相補充，相互印證，具有高特異性、高靈敏度、定位精確等優點，PET/CT臨床主要應用于腫瘤、炎癥、神經系統、心血管疾病等的診斷及鑒別診斷，在神經系統中主要應用于PD、阿爾茨海默病(AD)和多系統萎縮癥(MSA)等疾病的診斷〔14,15〕。近年來隨著分子核醫學迅速發展和新型正電子放射性分子顯像劑的不斷研發，PD早期診斷有了新的突破。針對PD的正電子放射性分子顯像劑選擇性地與腦內神經遞質、受體、轉運蛋白等特異性結合，通過PET/CT顯像，可以在解剖結構變化前，從功能及代謝信息中發現異常改變，診斷早期甚至亞臨床期疾病，從而進行及時治療。PET/CT檢查無創、快速、特異，在早期診斷PD方面顯示出獨特的優勢，相對于病理切片，患者更易于接受〔16,17〕。

1 葡萄糖代謝類顯像劑

18-氟-2-脫氧-D-葡萄糖(18F-FDG)屬于脫氧葡萄糖類似物，是PET/CT顯像中應用最廣泛的非特異性正電子放射性分子顯像劑。PD患者PET/CT顯像發現，大腦中央前回、丘腦、豆狀核18F-FDG濃聚，頂、枕部及前額葉運動區18F-FDG代謝減低，腦內神經元變性且部分丟失，突觸功能異常，從而引起葡萄糖攝取減少，臨床研究均證實了這種異常18F-FDG分布模式的存在，并將其命名為PD相關葡萄糖代謝模式(PDRP)〔18,19〕。PDRP一般在運動癥狀異常前2年就已經出現，因此PDRP在PD早期診斷中意義重大。通過監測18F-FDG 在腦內的分布，評價不同嚴重程度的PD-CI患者腦內葡萄糖代謝改變情況，對PD的診斷、治療效果的評估有一定應用價值〔20〕。

2 多巴胺神經遞質分子顯像劑(18F-6-L-FDOPA)

18F-6-L-FDOPA是PET/CT顯像中應用比較成熟的一種L-多巴類似物，屬于特異性正電子放射性分子顯像劑，其結構為18F-6-氟-L-多巴。顯像劑注入體內后，由于其小分子的結構特點，能夠順利通過血腦屏障(BBB)，參與多巴胺代謝，反映突觸前多巴胺能神經元的功能情況。PD患者在18F-FDOPA PET/CT顯像中表現為基底神經節對18F-FDOPA攝取明顯降低，尤以殼核表現最顯著〔21〕。Harris等〔22〕發現18F-FDOPA PET/CT可用來監測PD的進展及其對治療的反應,但不能完全反映早期PD多巴胺的丟失情況。對PD患者實行18F-FDOPA和18F-FDG聯合顯像，研究患者認知和運動區域的功能，發現大腦初級運動皮層中紋狀體攝取18F-FDOPA 和18F-FDG存在區別，其攝取變化與軀體運動癥狀相關聯〔23,24〕。

3 多巴胺受體分子顯像劑

屬于特異性正電子放射性分子顯像劑，在國外應用較廣泛。多巴胺受體分為D1和D2兩種受體，兩種受體又分別包括兩種(D1受體分為D1和D5)和三種亞型(D2受體分為D2、D3、D4)。用放射性核素標記經過結構改造和修飾的多巴胺受體激動劑或拮抗劑，可與多巴胺受體特異性結合，從而顯示受體濃聚的部位及數量。多巴胺D1受體放射性分子顯像劑主要包括11C-SCH23390和11C-NNC112，其與多巴胺D1受體特異性結合，但同時與5-羥色胺(HT)2A受體結合率較高，缺乏選擇性。

近年來多巴胺D2受體分子顯像劑發展迅速，成為分子核醫學的熱點，多巴胺D2受體主要存在于大腦的尾狀核、嗅結節和伏隔核等處，與PD密切相關。目前應用較多的多巴胺D2受體分子顯像劑主要有11C-雷氯必利和18F-氟辛普利。11C-雷氯必利與多巴胺D2受體親和力高，與D3受體親和力也高，適合研究錐體外束多巴胺D2/D3受體在腦內的表達。丁苯酰胺類多巴胺受體拮抗劑18F-氟辛普利與多巴胺D2受體特異性結合且親和力高，在紋狀體及紋狀體外區域(丘腦、海馬和皮質等)濃聚，可監測PD患者多巴胺D2 受體的分布和密度，定量評價多巴胺D2受體變化，18F-氟辛普利安全有效，適用于紋狀體及紋狀體外區域的PET/CT顯像，臨床主要用于PD療效監測和預后評估〔25〕。

多巴胺D2 受體顯像劑還包括氟代乙酯苯并呋喃衍生物和丁酰苯螺環哌啶酮衍生物。氟代乙酯苯并呋喃衍生物有11C-FLB457和18F-FEBF，11C-FLB457具有納摩爾級D2 受體親和力，18F-FEBF有較高的靶和非靶比。丁酰苯螺環哌啶酮衍生物中最有前途的是 N-18F-氟丙基螺哌隆(18F-FPSp)和 N-18F-氟乙基螺哌隆(18F-FESp)，前者與多巴胺D2 受體親和力高于后者，但與5-HT2A受體親和力也高于后者〔26〕。

4 多巴胺轉運體(DAT)分子顯像劑

DAT是多巴胺能神經元突觸前膜轉運蛋白，主要功能是以主動運輸的方式將多巴胺重攝取回突觸前膜，從而調節腦內神經元間多巴胺的濃度及數量。腦內DAT數量的變化可以間接反映腦內多巴胺的變化，以DAT為靶向的PET/CT正電子放射性分子顯像劑是PD早期診斷的特異性分子顯像劑，既可以直接反映PD患者DAT分布數量和功能情況，又可以間接反映多巴胺能神經元的完整性。DAT分子顯像劑主要有11C-β-CFT、11C-β-CIT、11C-PE21、18F-β-CFT、18F-β-CIT-FP及18F-FECNT等，臨床應用比較多的是11C-β-CFT。11C-β-CFT 可以與DAT特異性結合，PET/CT顯示尾狀核DAT攝取指數與發病年齡、H-Y分級顯著負相關(P<0.05)〔27〕。11C-β-CFT 可以有效鑒別PD患者和正常對照者，但不能用于PD臨床亞型的鑒別診斷。

Masilamoni等〔28〕在靈長類動物模型進行的18F-FENCT PET/CT顯像和尸解研究發現，中腦黑質對18F-FENCT的攝取值與尸解黑質得到的免疫組化染色多巴胺能神經細胞計數及DAT數目密切相關，說明18F-FENCT可間接反映腦內黑質改變。

5 囊泡單胺轉運體(VMAT)分子顯像劑

VMAT包括兩種亞型VMAT1和VMAT2，VMAT2是突觸末梢內囊泡的膜蛋白，主要位于中樞神經系統內多巴胺能、去甲腎上腺素能、5-HT能神經元內，VMAT2能夠將胞質中的多巴胺包裹在囊泡內，在神經沖動到達時將其釋放，避免胞質中多巴胺過多聚集而導致的神經毒性和氧化應激，是維持突觸前神經元多巴胺穩態的重要因子〔29～32〕。VMAT2與PD發病密切相關，可以間接反映多巴胺神經元受損程度。VMAT2分子顯像劑目前研究較多的是丁苯那嗪類，主要包括11C-DTBZ、18F-FP-(±)-DTBZ、18F-FE-(±)-DTBZ。11C-DTBZ PET/CT顯示，在腦內VMAT2富集區11C-DTBZ聚集，且不發生代謝，說明與VMAT2特異性結合高、穩定性好。實驗顯示，18F-FP-(±)-DTBZ和18F-FE-(±)-DTBZ在小鼠腦內均具有較高的攝取值，18F-FP-(±)-DTBZ對VMAT2表現出更高的親和力〔33,34〕。將18F-FP-(±)-DTBZ進行手性拆分后得到的18F-AV133〔18F-FP-(+)-DTBZ〕代謝穩定性好，與VMAT2特異性結合且靈敏度更高，有望成為以VMAT2為靶點診斷PD的特異性分子顯像劑〔35,36〕。

早期PD患者通過藥物治療大多可以很好地控制癥狀，因而早期診斷、及時治療成為患者和醫生的共同目標。近年來隨著分子核醫學的快速發展，神經系統正電子放射性分子顯像劑的研發成為熱點，通過研究腦內神經遞質代謝及功能的改變，在分子水平特異、準確地診斷PD成為可能，具有廣闊的應用前景，是精準醫療發展的必然趨勢。