慢性乙型肝炎患者血清膽固醇與肝纖維化的相關性研究

賀尼婭 王琳

據報道，全球約有2.57億慢性HBV感染者[1]，并且每年約有88.7萬人死于HBV感染相關性疾病，其中肝硬化占30%。在我國肝硬化患者中，77%是由HBV感染引起[2]，而未經抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者的肝硬化年發生率約為2%～10%[3]，已成為重要的公共衛生問題。近年來，慢性乙型肝炎患者血清膽固醇水平與肝纖維化嚴重程度的相關性越來越受到人們的關注。本研究對141例未行抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者行血脂檢測，并進行肝穿刺活檢以評估患者肝纖維化病變程度，旨在進一步探究慢性乙型肝炎患者血清膽固醇水平與肝纖維化程度的相關性及臨床意義。

資料與方法

一、一般資料

選擇2019年就診于上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院感染科并行肝穿刺活檢的慢性乙型肝炎患者385例，其診斷標準參照《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[4]。肝穿刺活檢病理學診斷參照《病毒性肝炎防治方案》[5]，肝纖維化共分為4期：S0為無纖維化；S1為輕度纖維化；S2為中度纖維化；S3為進展期肝纖維化；S4為肝硬化。排除標準：本研究中，將肝穿刺活檢前已行抗病毒治療(干擾素和/或核苷類藥物)的患者，或者服用其他抗炎、抗氧化、保肝、抗纖維化、調節免疫等藥物治療的患者，合并有其他病毒性肝炎及其他嗜肝病毒感染的患者，合并有高血壓、糖尿病、腎病綜合征等可影響血脂疾病的患者，以及肝穿刺活檢診斷為S0期的患者排除后，共有141例患者納入本研究中。

二、方法

對準備行肝穿刺活檢的慢性乙型肝炎患者常規行血常規、肝功能、血脂、凝血象及AFP等生化學指標檢測，血生化學指標采用全自動生化分析儀檢測。

三、統計方法

檢測數據均用均數±標準差表示，統計學分析采用t檢驗，各指標相關分析采用線性相關分析，并對顯著性差異的相關系數進行直線回歸分析。

結 果

一、慢性乙型肝炎患者血清膽固醇與其他生化學指標相關性

本研究中納入的141例慢性乙型肝炎患者，其中男性84例，女性57例；年齡在18～71歲之間，平均年齡(43.01±11.18)歲。將患者血清中的膽固醇水平與其他指標進行相關性分析發現，患者血清中膽固醇水平與BMI(r=0.175,P=0.038)、血小板(r=0.428,P=0.000)、高密度脂蛋白膽固醇(r=0.189,P=0.027)及低密度脂蛋白膽固醇(r=0.843,P=0.000)呈正相關，與凝血酶原時間(r=-0.286,P=0.001)、ALT(r=-0.174,P=0.044)及直接膽紅素(DBil)(r=-0.211,P=0.015)呈負相關，而與其他生化指標如甲胎蛋白(AFP)、AST、甘油三酯(TG)等無明顯相關性。

二、不同肝纖維化分期的患者血清膽固醇及其他生化學指標的比較

根據肝穿刺活檢評估本研究中141例慢性乙型肝炎患者肝纖維化嚴重程度，其中S1期50例，S2期73例，S3～S4期18例。統計分析不同肝纖維化分期的患者血清中膽固醇及其他生化指標水平的差異(見表1)。隨著肝纖維化程度的增加，患者血清中膽固醇水平明顯下降，S3～S4期分別與S1和S2期比較差異有統計學意義(P=0.003和P=0.002)，而S2與S1期之間無明顯差異。同時分析發現，與S1和S2期相比，S3～S4期患者的血小板(P=0.000和P=0.001)和低密度脂蛋白膽固醇(P=0.000和P=0.001)也明顯下降，但患者的凝血酶原時間(P=0.006和P=0.004)、AFP(P=0.014和P=0.008)、ALT(P=0.007和P=0.055)、AST(P=0.000和P=0.342)、堿性磷酸酶(P=0.079和P=0.016)、谷氨酰轉肽酶(P=0.006和P=0.007)及總蛋白(P=0.001和P=0.153)則明顯升高。其余指標如BMI、總膽紅素(TBil)、甘油三酯等在三組患者中無明顯差異。

討 論

乙肝相關肝纖維化是慢性乙型肝炎患者向肝硬化發展的必經步驟，是影響患者預后的重要環節[6-8]。肝纖維化在組織學上是可逆的，而肝硬化逆轉較為困難[4]。雖然肝活檢組織病理學檢查仍然是肝纖維化診斷的“金標準”，但由于其屬于創傷性檢查，少數病例可能會發生嚴重的并發癥，且費用較高，不易被患者接受，限制了其普遍應用。近年來，無創診斷技術在肝纖維化診斷中的應用日益受到關注[9]，但目前尚缺乏準確性高的肝纖維化血液學診斷指標。

肝臟是膽固醇合成、酯化、排泄的主要器官，而膽固醇水平的改變可以很敏感地反映肝細胞損害程度。既往研究發現，與健康對照組相比，慢性乙型肝炎患者血清中的膽固醇水平隨著肝功能損害程度的增高進行性下降[10]，因此推測慢性乙型肝炎患者膽固醇水平的變化可能預警肝纖維的發生。另一研究者在46例肝硬化患者中探究血清膽固醇與肝纖維化指標的相關性，發現隨著Child-Pugh分級的增加，血清中膽固醇逐步下降[11]，提示肝硬化時膽固醇與肝纖維化有一定相關性。司建紅[12]對90例慢性乙型肝炎患者和8例慢性丙型肝炎患者研究發現，與健康對照組相比，隨著肝纖維化進展，患者血清中血脂水平明顯降低。王鵬等[13]根據肝穿活檢將1 812例慢性乙型肝炎患

表1 不同肝纖維化分期的患者血清膽固醇及其他生化指標比較

BMI:體質指數；TC：膽固醇；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；PT：凝血酶原時間；AFP：甲胎蛋白；WBC：白細胞；N：中性粒細胞；Hb：血紅蛋白；PLT：血小板；ALT：丙氨酸氨基轉移酶；AST：天冬氨酸氨基轉移酶；AKP：堿性磷酸酶；GGT：谷氨酰轉肽酶；TBil：總膽紅素；DBil：直接膽紅素；TP：總蛋白；Alb：白蛋白。 S2與S1期比較,#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001；S3～S4與S1比較，&P<0.05,&&P<0.01,&&&P<0.001；S3～S4與S2比較，*P<0.05,**P<0.01, ***P<0.001

者分為S1～S2，S3及S4三組，比較三組患者的總膽固醇水平，發現隨著肝纖維化程度加重，患者膽固醇水平先下降后上升。既往有研究發現，恩替卡韋抗病毒治療前后，慢性乙型肝炎患者血清血脂水平具有明顯差異[14]。因此，王鵬等[13]研究未排除抗病毒藥物及合并其他可引起血脂異常的疾病對患者膽固醇水平的影響。因此，本研究選取了2019年就診于本科室未行抗病毒治療并排除其他可引起患者血脂異常疾病的慢性乙型肝炎患者141例作為研究對象，進一步探究慢性乙型肝炎患者血清中膽固醇水平與肝纖維嚴重程度的相關性。

本研究對141例慢性乙型肝炎患者血清中的膽固醇與其他生化學指標進行線性相關分析發現，患者血清中的膽固醇水平與患者的BMI、PLT、HDL-C及LDL-C呈正相關，與PT、ALT及DBil呈負相關，而與其他生化學指標無相關性。考慮到不同肝纖維化階段患者肝細胞受損的程度不同，因此根據肝活檢組織分期將患者分為三組，即S1期、S2期和S3-S4期。對不同肝纖維化分期患者血清膽固醇分析發現，在肝纖維早期階段，S2與S1期相比，患者血清膽固醇未見明顯差異，但在中晚期肝纖維化至肝硬化階段即S3～S4期，與S1和S2期相比，患者血清中的膽固醇水平明顯下降，差異具有統計學意義。而LDL-C是富含膽固醇的脂蛋白，為含有蛋白質、膽固醇和磷脂的復合物。本研究中，在S3～S4期患者體內，膽固醇合成量明顯降低，因此由膽固醇構成的LDL-C也明顯降低。人體內70～80%的膽固醇是由肝臟合成，而在S3～S4期患者的肝臟中，正常的肝細胞結構嚴重破壞，取而代之的是纖維間隔以及假小葉的形成，導致肝細胞合成及分泌各種酶的功能明顯受損，引起內源性的膽固醇合成減少。國內外多項研究表明，肝纖維化患者PLT明顯減少，并且臨床資料也顯示隨著肝纖維化程度由S0到S4進展，PLT逐漸下降[15-16]。本研究發現，在肝纖維早期S2與S1期之間，患者的PLT水平無明顯差異，而S3～S4期患者血清PLT則明顯下降，這與患者體內PLT的破壞增多及生成減少相關。并且分析發現在S3-S4期患者中，血清其他生化學指標PT、AFP、ALT、AST、AKP、GGT及TP則明顯升高。

本研究中，S3～S4期慢性乙型肝炎患者血清中的膽固醇水平明顯降低，與郭峰等的研究結果一致，但他們是在46例肝硬化患者中進行的相關研究，我們的研究進一步擴大了樣本量，更重要的是本研究在肝纖維化診斷的“金標準”肝活檢的基礎上進行，并嚴格排除了藥物及合并癥對慢性乙型肝炎患者血清膽固醇的影響。

綜上所述，血清中的膽固醇水平能夠更敏感地反映肝細胞損害的程度，協同其他生化學指標能夠更好地預測慢性乙型肝炎患者肝纖維化的進展，對于判斷患者肝纖維化的嚴重程度及預后具有重要意義。