IgG4相關性疾病1例

周云 姜泓 黃長形

患者，女性，65歲，主 “口苦、尿黃1月余”于2019年6月入院。患者4個月前因“高血壓”在當地中醫診所口服中藥治療4個月。1個月前自覺口苦、尿黃，伴右上腹脹、乏力。無發熱、腹痛，無惡心、嘔吐。就診于我院門診，查肝功ALT 641 U/L，AST 723 U/L，ALB 33.8 g/L，T-Bil 85.4 μmol/L，D-Bil 34.5 μmol/L，腹部B超示肝臟大小正常，肝囊腫，膽囊大小正常，膽固醇結晶析出，脾略大，脾內鈣化灶，胰腺大小正常。胃鏡提示：慢性非萎縮性胃炎，十二指腸球部潰瘍。門診以“黃疸待查”收住院。查體：全身皮膚鞏膜中度黃染，肝掌陰性，未見蜘蛛痣。心肺查體無明顯異常。腹部平坦、柔軟，無腹壁靜脈曲張。右上腹部壓痛，無反跳痛。肝脾肋下未觸及，肝區叩痛陰性，移動性濁音陰性，腸鳴音4次/min，雙下肢輕度水腫。入院后查血常規、凝血功能、腫瘤標志物無異常。肝功 ALT 511 U/L，AST 493 U/L，ALB 31.2 g/L，T-Bil 100.9 μmol/L，D-Bil 63.3 μmol/L，免疫球蛋白補體系列IgG 26.6 g/L，IgA 4.45 g/L，κ-LC 6.82 g/L，λ-LC 3.16 g/L，C3c 0.76 g/L，IgG亞型IgG1 20.6 g/L(參考值4.05-10.11 g/L)，IgG2 4.38 g/L，IgG3 0.31 g/L，IgG4 >3.6 g/L(參考值0.03～2.01 g/L)，抗核抗體1:100弱陽性，乙肝五項陰性，抗HCV陰性，甲肝抗體、戊肝抗體陰性，自身免疫性肝抗原譜陰性，系統性多血管炎相關抗體測定陰性。心肌酶譜 CK 757 U/L，CK-MB 37 U/L，LDH 422 U/L，α-HBDH 280 U/L。影像學檢查：腹部CT示肝硬化，肝左葉外側段及肝右葉囊腫，肝右葉后下段鈣化灶，肝實質密度欠均勻，建議行增強檢查，膽囊炎，脾大，雙腎低密度影，考慮囊腫(圖1)。腹部MR及MRCP示肝實質彌漫性異常改變，呈明顯強化，結合臨床及病史，結締組織病變不除外(圖2)。

圖1 腹部CT圖

肝內膽管、左右肝管、肝總管及膽總管未見明顯擴張，膽囊腔內未見異常信號，胰腺大小、形態尚可，信號未見異常，胰管未見擴張(圖3)。

圖2 腹部MR圖

圖3 MRCP圖

入院后給予丁二磺腺苷蛋氨酸、甘草酸單銨半胱氨酸保肝退黃治療，并給與地塞米松鈉 10 mg 3 d，5 mg 2 d抗炎治療。診斷IgG4相關性疾病后給與潑尼松 40 mg/d治療。復查肝功 ALT 183 U/L，AST 51 U/L，Alb 30 g/L，T-Bil 46.5 μmol/L，D-Bil 29.6 μmol/L，病情好轉出院，囑其口服潑尼松40 mg/d治療，逐漸減量，并5 mg/d維持6個月。

討論IgG4相關性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，常見于中老年男性，主要表現為受累臟器的腫脹或者炎性假瘤形成，以血清IgG4水平增高，受累組織中富含主要分泌IgG4的淋巴漿細胞為特征[1]。2011年日本風濕病學會IgG4-RD診斷標準為[2]:(1)在包括淚腺、唾液腺、胰腺、淋巴結、肺在內的多器官系統的單發或多發腫塊、硬化或腫塊，(2)血清IgG4水平≥135 mg/dL，(3)組織病理學發現高的淋巴細胞、漿細胞浸潤、明顯纖維化(IgG4+/IgG+ >40% 且>10個IgG4陽性的漿細胞/HPF)。IgG4-RD通常被認為是一種罕見的疾病，但其真正的流行病學尚未完全闡明，近年來該病的發生率增高。IgG4-RD的診斷工作非常復雜，通常需要結合臨床檢查、影像學、組織學和血清學分析。其診斷需要結合患者的臨床表現仔細解讀檢查結果，排除各種鑒別診斷。在過去的幾年里，這一疾病新的生物標志物和輔助檢查，包括IgG4+漿細胞計數、IgG4反應指數(IgG4-responder index ，IgG4 RI)，CT、MRI、PET/CT檢查和新的治療方法(利妥昔單抗)被提出，拓寬了IgG4-RD領域的知識[3]。據一個日本的研究報道[4]，70%的IgG4-RD患者因出現癥狀被診斷，而30%是偶然發現的。最常見的癥狀與腫脹有關，如梗阻性黃疸和眼球突出(41%)，其次是一般腹部癥狀(18%)和不適(4%)。腎臟(4%)和肺部癥狀(3%)只出現在少數患者中。lgG4-RD診斷前另一個經常報告的癥狀是體重減輕。

IgG4-RD累及肝臟的疾病被命名為IgG4相關肝病，但相關報道非常少見。IgG4相關肝病患者的肝實質內可見平均2～60/HP的IgG4陽性漿細胞廣泛浸潤。 Umemura等[5]根據患者肝臟組織病理學特征將IgG4相關肝病分為以下五種類型：(1)門靜脈炎癥模式：門靜脈炎癥明顯，有或無界面性炎癥；(2)大膽管損傷模式：膽管增生、中性粒細胞浸潤和門靜脈區域水腫；(3)門靜脈硬化模式：表現為密集的門靜脈硬化、門靜脈炎癥瘢痕；(4)小葉型肝炎模式：小葉內水腫，肝細胞壞死，類似病毒性肝炎；(5)膽汁淤積型模式：主要為肝小葉中心區的小管型膽汁淤積。

該病用糖皮質激素(glucocorticoids，GC)治療有效，潑尼松30～40 mg/d或0.6 mg/(kg·d)，根據病情逐漸減量至2.5～5 mg/d維持，約98%的患者可緩解。24%～33%的患者藥物減量后有疾病復發，可加用硫唑嘌呤或環磷酰胺等免疫抑制劑[3]。某前瞻性群組研究納入122例新診斷為IgG4-RD的患者，進行糖皮質激素(GC)單藥或GC聯合免疫抑制劑治療，隨訪至少3年。研究發現在激素減量和維持階段，聯合應用免疫抑制劑比單純應用GC更有效。血清IgG4水平升高、累及更多器官、IgG4 RI評分升高、過敏史、基線時嗜酸性粒細胞升高、血清IgG4水平重新升高、隨訪時GC維持劑量降低可能預示復發[6]。

總之，IgG4-RD最常見于中老年男性，具有受累器官亞急性包塊生成或器官彌漫性腫大、淋巴結腫大、血清IgG4水平升高以及特定器官病變等臨床特征。診斷依據是特征性組織病理學活檢結果，單純血清學指標不具有診斷作用，但具有重要輔助作用。糖皮質激素起始治療效果良好也是IgG4-RD 的特征之一，停止治療后常見復發，需進一步關注患者的惡性腫瘤風險[7]。本例患者有服中藥史，排除病毒性肝炎后首先考慮藥物性肝損害，然影像學提示已有肝硬化，與病程不符，進一步查IgG4得以明確診斷。臨床上不明原因的肝功能異常，應完善IgG4檢查，避免漏診，延誤治療。