婦科內分泌疾病與復發性流產的相關性

陳麗華，龐曉軍

（1） 欽州市第二人民醫院婦科；2） 藥學科，廣西欽州 535000）

復發性流產（recurrent abortion，RSA） 指同異性伴侶連續發生三次及三次以上的自然流產[1]。美國生殖醫學學會RSA 的標準是，連續兩次，或兩次以上妊娠失敗，即可認定為復發性流產[2]。目前，學術界絕大部分專家認為，連續發生兩次流產的正常育齡婦女，必須引其重視，并予以綜合性的評估。RSA 的流行病學提出，自然流產多發生在妊娠8 周以前，絕大部分發生在12 周以內，約占80.7%，少數發生在12 周以后，約占19.3%[3]。目前，自然流產發生的危險，隨著妊娠丟失次數的增加而增加，第1 次妊娠流產的危險性11%～13%，既往一次自然流產者，第2 次妊娠流產的危險性達13%～24%；既往有兩次自然流產史者，第3 次妊娠流產的危險性30%；既往有三次自然流產史，第4 次妊娠流產的危險性達40%，并且自然流產的危險性隨著女性的年齡增加而增加[4]。復發性流產的病因極為復雜，目前臨床醫學認為內分泌因素與復發性流產有著密切的關聯性，通過明確婦科內分泌疾病與復發性流產的相關性，能夠進一步對復發性流產患者的防治提供更多有價值的理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年2月至2018年2月欽州市第二人民醫院婦科就診的反復自然流產患者62例，作為研究對象（A 組），患者年齡23～40 歲，平均（27.3±1.1） 歲，自然流產3～7 次，平均（3.13±1.34） 次，月經周期28～32 d，平均（29.13±1.82） d。另外，選取同期在我院接受體檢健康，且妊娠正常的婦女62例，作為對照（B 組） 患者年齡22～41 歲，平均（27.2±1.4） 歲，月經周期28～32 d，平均（29.13±1.82） d。再選取同期該院有健康分娩史的62例婦女為對照（C 組），患者年齡23～41 歲，平均（27.8±1.5） 歲，月經周期28～32 d，平均（29.12±1.62） d，均為首次妊娠即足月分娩者，進行Th1/Th2 指標水平檢測與比較；所有入選患者均接受內分泌水平檢查，患者一般資料比較，無明顯差異（P＞0.05），具有可比性。

1.1.1 納入標準（1） 研究組入選患者為連續自然流產3～7 次，無死胎、死產及活產史[5]；（2） 所有入選者均屬于遺傳無關的漢族女性；（3） 所有入選患者及家屬均知情同意，并簽下知情同意書確認。

1.1.2 排除標準（1） 遺傳、感染、生殖器官解剖異常及自身免疫性疾病等；（2） 子宮內膜因素（內膜薄，宮腔積液）；胚胎質量的因素（年紀大，染色體異常），男方因素（基因缺陷，染色體異常）子宮腺肌癥導致的胚胎排異，巧克力囊腫導致的卵子質量低下等；（3） 原發性糖尿病、高血壓與家族性高血脂癥。

1.2 方法

所有入選對象均于月經走后的第2 日，空腹12 h 以上，抽取患者靜脈血備用，采用化學發光免疫檢測分析，購自美國貝克曼庫爾特有限公司，產品型號： 960Abbott 全自動免疫分析儀ARCHITECT i2000sr 系統。檢測婦女性激素中卵泡生成激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睪酮（T）、催乳激素（PRL） 的六項指標是否正常。Th1/Th2 指標，其中部分血液指標進行離心處理，注入試管等待凝固，3500r/min，離心10 min，單獨的將血清分離出來，-70℃保存等待檢測。取上清液進行血清Th1/Th2指標的檢測，檢測指標為IFN-γ、IL-13 及TGF-β1，其檢測試劑盒為ELISA 試劑盒。

1.3 觀察與評價標準

兩組婦女經檢查后的內分泌水平統計，計算兩組婦女內分沁異常發生率，正常血清指標的合格標準：泡生成激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睪酮（T）、催乳激素（PRL）。不在正常血清指標的合格標準以內，即可認定為內分泌異常。

1.4 統計學處理

用SPSS 軟件核對數據，計量資料使用均數±標準差表示，t檢驗；計數資料使用n（%） 表示，χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

A、B 兩組婦女內分沁異常發生率比較來看，A 組FSH（9.84%）、LH（4.92%）、E2（3.28%）、P（3.28%）、T（9.84%）、PRL（13.11%）、異常發生率（44.26%） 顯著高于B 組FSH（3.28%）、LH（0%）、E2（0%）、P（0%）T（0%）、PRL（0%）、異常發生率（3.28%），組間比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

A、C 兩組的血 清IFN-γ 及IL-13 比較情況來看，A 組均高于C 組，而TGF-β1，A 組則明顯低于對照C 組，且A 組中不同流產孕周、流產次數者上述血液指標水平的差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 A、B 兩組婦女內分沁異常發生率比較［n（%）］Tab.1 Comparisons of abnormal incidences of intraperitoneum between the two groups ［n（%）］

表2 A、C 兩組Th1/Th2 指標比較（）Tab.2 Comparisons of Th1/Th2 between the two groups AC （）

表2 A、C 兩組Th1/Th2 指標比較（）Tab.2 Comparisons of Th1/Th2 between the two groups AC （）

與C 組比較，*P ＜0.05。

3 討論

流產是指胎兒在存活前的自然流產，發生率為15%～20%[6]。復發性自然流產（RSA） 或習慣性流產是指妊娠20 周前反復發生3 次或3 次以上流產，是人類早期妊娠最常見的并發癥[7-10]。各種病因反復流產的原因有解剖、遺傳學、內分泌、免疫學和感染性。其中內分泌異常可能是多囊卵巢綜合征、高催乳素血癥、黃體期缺陷、甲狀腺功能不全、糖尿病或高雄激素血癥導致的反復妊娠丟失[10-14]。臨床大量研究認為，RSA 患者與內分泌紊亂呈現正相關，根據各種內分泌異常情況來看，RSA 患者的內分泌紊亂，可能導致胎兒自然死亡。內分泌因素在反復自然流產中的作用是有爭議的[15]。糖尿病和甲狀腺疾病不代表復發性妊娠損失的重要危險因素。黃體期缺損一直受到質疑，因為沒有準確的診斷方法，也沒有令人信服的證據表明通過治療進行了矯正。黃體是一種特殊的內分泌腺，功能多樣，對所有哺乳動物的繁殖都很重要[16]。關于人類的黃體功能以及黃體功能缺陷如何影響生殖，存在著許多爭議。分歧的原因是缺乏準確的診斷和控制性研究，以確定在治療女性生殖問題時，黃體期缺陷的糾正是否值得。來自輔助生殖技術項目的供卵受體模型顯示，黃體功能可以被雌激素和黃體酮替代。類固醇刺激子宮接受胚胎植入的機制尚不清楚[1，17]。子宮內膜產生的幾種蛋白質是子宮接受性的候選標記物。為了將這些標記物與隨后的妊娠結局聯系起來，還需要做進一步的工作。子宮容受性的無創標記物是子宮內膜的超聲評價。相關研究認為[18]，盡管內分泌檢測的敏感性很高（100%），但其特異性很低（僅20%至60%），因此，還需要通過大量臨床驗證RSA 患者與內分泌的相關性。于此之外排除以上其他的因素，單純激素問題來講，其實激素問題也是優化患者卵子質量的重要因素之一[19-21]。激素水平好是胚胎質量好的一個表現。同時激素水平好，也提示著卵巢功能好，子宮內膜的容受性也是增強的。年輕女性卵子對一些男性輕微的精子老化導致的生物信息的缺失也具有有一定的修復作用。另外，Th1/Th2 指標指則是臨床中對于免疫狀態具有較高檢測價值的另一類指標，而IFN-γ 及IL-13 及TGF-β1 作為具有代表性的指標，其在患者的血清中普遍呈現出異常，是對其波動方向及程度的研究卻相對不足，從這個角度來看復發性流產類患者進行Th1/Th2 指標的變化研究空間較大，需引起重視。

本次研究結果顯示，兩組婦女內分泌異常發生率比較來看，A 組FSH（9.84%）、LH（4.92%）、E2（3.28%）、P（3.28%）、T（9.84%）、PRL（13.11%）、異常發生率（44.26%） 顯著高于B 組FSH（3.28%）、LH（0%）、E2（0%）、P（0%）

T（0%）、PRL（0%）、異常發生率（3.28%），組間比較,差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察A 組與對照C 組比較，A 組則明顯低于對照C 組，且A 組中不同流產孕周、流產次數者上述血液指標水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。通過兩組數據研究表明，婦科內分泌疾病與復發性流產存在正相關性，正常健康的產婦組除FSH 發生異常以外，其余內分泌指標均未見異常，而A 組內分泌中的FSH 異常發生率高于B 組，且其余內分泌檢查指標均見異常者。

在對Th1/Th2 指標變化情況進行研究及分析，并與欽州市第二人民醫院有分娩史的健康同期婦女進行比較，結果顯示在A 組的復發性流產患者的Th1/Th2 指標均呈現異常的情況，多數免疫指標呈現高表達狀態，使機體一些免疫指標處于應激性抑制狀態，同時發現不同的流產次數和流產孕周對Th1/Th2 指標水平的差異也較大，所以對復發性流產的患者需要進行免疫干預的必要。

綜上所述，復發性流產的婦女六項內分泌指標均存在異常，且占比較高的集中在FSH、T、PRL，通過研究數據表明，婦科內分泌疾病與復發性流產可能存在相關性。Th1/Th2 指標呈現異常的狀態，與流產孕周及流產次數有相關。